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乳癌神药竟然降低肺癌化疗骨髓抑制 生命密码CDK无限可能

乳癌神药竟然降低肺癌化疗骨髓抑制 生命密码CDK无限可能

近日,先声药业宣布,与G1 Therapeutics合作开发的全面骨髓保护药曲拉西利(trilaciclib)治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的中国注册3期临床试验达到主要研究终点,在中国小细胞肺癌患者中证实曲拉西利可以显著缩短第一周期严重中性粒细胞降低持续时间。2021年2月12日,FDA批准曲拉西利上市,用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制。这是首个获批用于该项疗法的CDK4/6抑制剂,曲拉西利小细胞肺癌化疗骨髓保护的中国注册3期临床试验于2021年1月获批启动,该研究的第一部分数据及在海南博鳌乐城先行区开展的真实世界研究数据已经支持了本产品在中国递交的首个适应症(小细胞肺癌)新药上市申请,该适应症上市申请于2021年12月22日被国家药品监督管理局纳入优先审评。 获批小细胞肺癌,减少化疗骨髓抑制 小细胞肺癌是所有肺癌类型中较难处理的亚型之一,约占整体肺癌发病率的15%-20%。2020年6月15日,FDA批准了小分子细胞毒药物lurbinectedin (鲁比卡丁)注射剂上市,用于治疗铂类化疗后转移性SCLC疾病进展的成年患者,成为30年来首个用于SCLC的新的化疗药,但惊喜来也匆匆去也匆匆,不到半年治疗小细胞肺癌关键Ⅲ期临床试验ATLANTIS研究中鲁比卡丁未取得阳性结果宣告失败。此后,O药K药相继撤回小细胞肺癌的适应症。化疗成了小细胞肺癌患者常用的治疗手段,而化疗后常常会出现贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等,这样的血常规结果称之为骨髓抑制。 广泛期小细胞肺癌患者中进行的三项随机、双盲、含安慰剂对照关键性研究(Study 1:G1T28-05; Study 2: G1T28-02; Study3: G1T28-03)荟萃分析显示,245例患者在化疗前接受静脉输注trilaciclib或安慰剂。结果显示接受trilaciclib的患者发生重度中性粒细胞减少的几率较低。出现严重中性粒细胞减少的患者症状持续时间更短。主要不良反应是疲劳、低钙血症、低钾血症、低磷血症等。 破解生命密码,斩获诺贝尔奖 2001年诺贝尔生理学或医学奖共同授予Leland H. Hartwell , Tim Hunt和Paul M. Nurse ,以表彰他们对细胞周期关键调控因子的发现。 在人体内,大部分细胞都在无时无刻地通过分裂的方式繁殖下一代,一个细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束所经历的全过程被称为细胞周期。CDKs(细胞周期蛋白依赖性激酶)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员,在细胞周期调节中起着至关重要的作用。细胞周期是涉及细胞生长,DNA合成和有丝分裂以产生两个子细胞的过程。 破坏该周期的控制可能导致疾病,例如癌症。Hartwell发现了控制细胞周期的基因,例如“启动”,Nurse确定了关键的调节剂之一CDK,Hunt发现了调节CDK的蛋白质。 打破乳癌治疗瓶颈 HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最常见类型,约占所有乳腺癌中的70%。目前,CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌显著延长生存期2倍左右,是乳腺癌领域的新贵产品。继2015年首个CDK4/6抑制剂Palbociclib在美国获批上市以来目前,FDA已经批准3款CDK4/6抑制剂Palbociclib,ribociclib和abemaciclib用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌。2022年伊始,恒瑞的达尔西利是首个中国原研的CDK4/6抑制剂。 治疗神经胶质瘤 FDA、欧盟双双授予孤儿药称号 2021年3月11日FDA授予CDK2 / 4/6抑制剂NUV-422孤儿药物称号,用于治疗恶性神经胶质瘤患者。NUV-422是一种抑制CDK 2/4/6的有效和选择性的小分子。在临床前试验中,该制剂表现出穿透血脑屏障的能力。早期试验表明,NUV-422可能有助于治疗中枢神经系统原发性肿瘤,包括占成人原发性脑肿瘤75%的恶性胶质瘤。 2021年4月6日,甘李药业宣布收到欧盟委员会的正式书面回函,授予其在研CDK4/6 抑制剂GLR2007孤儿药资格认定,用于治疗胶质瘤。 GLR2007 是甘李药业自主研发的一款创新型小分子CDK4/6抑制剂,拟用于包括脑胶质瘤在内的多种晚期实体肿瘤治疗。该药已于 2020年7月在美国开展 I 期临床试验,于 2020年9月获得FDA孤儿药资格认定,用于治疗包括胶质母细胞瘤(GBM)在内的恶性胶质瘤,2020年11月在中国国家药品监督管理局的临床试验申请获得受理,2021年1月获得FDA 授予快速通道资格。 无限可能 未来可期 目前,针对临床上的CDK4/6抑制剂,除了内分泌型乳腺癌,还有更多处于临床前开发阶段,如三阴乳癌、卵巢癌和实体瘤等。 表1.批准用于临床或临床开发的CDK4 / 6抑制剂 国内方面,诺华的Ribociclib进度最快,当前已经处于III期阶段。2020年12月18日,齐鲁制药的哌柏西利胶囊上市申请获得NMPA暂时性批准成为国内首个获批的CDK4/6i仿制药,先声和豪森的哌柏西利仿制药上市申请已被CDE受理,复星医药、海正药业等多家仿制药企业布局。CDK4/6抑制剂已经成为乳腺癌领域的下一个黄金赛道,而trilaciclib的获批也让CDK4/6抑制剂拓展其他肿瘤适应症成为可能,未来可期~

半夏
另类“神药”全球首批:大幅降低癌症患者化疗副作用,这个“保驾护航”的抗癌药火了!

另类“神药”全球首批:大幅降低癌症患者化疗副作用,这个“保驾护航”的抗癌药火了!

癌症之所以可怕,其实不光在于它是一种“绝症”,更在于它治疗过程并不能被大家所接受。 无论是手术、放疗、化疗,甚至是近些年来带来突破性疗效的靶向治疗和免疫治疗,往往都会给癌症患者们带来不小的副作用。而其中最典型的“双刃剑”,莫过于化疗和它给患者带来的的副作用了。 化疗,应该是所有癌症治疗中最让人熟知,同时可能也是最让人忌惮的方式了。作为目前癌症治疗最基本的治疗方式,它的副作用同样让人不能释怀:脱发、呕吐、便秘、腹泻等等,哪一个都不好受。有的癌友甚至会因为害怕化疗难受,放弃了治疗。 但事实上,随着我们对于癌症化疗药物及副作用处理方案的不断探索,如今的化疗早已“脱胎换骨”。更先进的化疗药物不断诞生,在提高疗效的同时大幅降低副作用;同时针对化疗不同的副作用,我们都已有了一套完善的应对措施:例如冰帽解决脱发问题,止吐药物解决恶心呕吐问题,以及其他相应的支持治疗。 在化疗的副作用中,唯有一个是横在所有患者面前的“拦路虎”,也是让接受化疗的患者们身体虚弱的“罪魁祸首”之一:骨髓抑制。 幸运的是,就在今年2月,美国FDA批准了一款癌症治疗“神药”: CDK4/6抑制剂trilaciclib。这款药物并不能直接杀灭癌细胞,但却能大幅减轻化疗中骨髓抑制的副作用,让患者最大程度免受化疗副作用的影响。   这样一款重磅药物的诞生,丝毫不逊色于任何一款治疗药物的上市。毕竟任何一款药物的第一使命,就是不给患者带来伤害,然后才是帮助患者恢复健康。更何况减轻患者化疗骨髓抑制副作用,给患者带来的收益远远超乎我们的想象。   trilaciclib是如何帮助患者们减轻化疗中骨髓抑制的副作用呢?我们可以先从化疗是怎样带来骨髓抑制副作用的原因说起。   1 化疗带来的骨髓抑制 是造成患者“身体虚弱”的元凶之一   我们都知道,骨髓是身体重要的造血器官,能够制造出血液中的红细胞、白细胞和血小板等。这些成分有着非常重要的功能,红细胞输送血液中的氧气,白细胞抵抗感染,血小板防止人体出血等等。当患者发生骨髓抑制后,血流中的这些成分将会减少,其功能也会受到抑制。   化疗是引起骨髓抑制的常见问题。大多数的化疗药物都具有毒副反应,当这些药物进入血液之后,在杀灭肿瘤细胞的同时,也会对正常的血细胞造成一定程度的影响。很不幸,血液中的红细胞、白细胞和血小板的生存周期较短,是最容易出现的骨髓抑制现象。   面对很多骨髓抑制副作用较为严重的化疗药物(例如紫杉醇、伊立替康等药物),不少患者会出现中度、甚至是重度的骨髓抑制副作用,往往会影响患者既定的治疗疗程,从而导致疗效不佳。   而骨髓抑制导致的血象下降给患者们带来最直观的感受,就是“身体日益虚弱”,“免疫力逐渐低下”,其实这也是骨髓造血系统受到损伤的标志之一。   骨髓抑制可以说是化疗所有副作用中最让患者及医生们头疼的一个“顽固份子”了。究竟如何解决它,我们刚刚提到的“神药”,也就是CDK4/6抑制剂trilaciclib在治疗上另辟蹊径,可以帮助患者大幅减轻的骨髓抑制副作用。   2 降低化疗伤害! CDK4/6抑制剂trilaciclib另辟治疗蹊径   2020年2月,美国食品药品监督管理局批准(FDA)trilaciclib注射液上市,用于降低成人患者在广泛期小细胞肺癌的含铂/依托泊苷的方案或含拓扑替康的方案之前应用化疗诱导的骨髓抑制的发生率。   就像上文中提到的,作为一项开创性的药物,trilaciclib是第一个可以帮助患者减轻化疗骨髓抑制副作用的药物。   作为一款CDK4/6抑制剂,trilaciclib是怎样达到这个神奇的功效的?这个它的作用机制密不可分。   事实上,CDK4/6原本是一个非常重要的抗癌靶点。通过抑制这两个酶可有效阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期,进而将细胞分裂控制在G1阶段。简单说来,就是将癌细胞控制在“幼年期”阶段,不让它有成长作恶的机会。   而巧合的是,由于人体的骨髓造血干细胞们在快速分裂这个特点上与肿瘤细胞类似,CDK4/6抑制剂同样可以作用在我们的骨髓造血干细胞上。在化疗前预防性的使用trilaciclib,可以将骨髓细胞短暂阻滞在细胞周期的G1期,显著减少化疗药对骨髓细胞的杀伤,从而保护骨髓细胞和免疫系统功能。换句话说,把造血干细胞们短暂控制在了“幼年期”,反而让它们免受化疗的伤害。   trilaciclib到底能起到多大的保护作用?在3项独立的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究中,123例广泛期SCLC患者在化疗前接受了Triaciclib治疗,119例SCLC患者仅接受了化疗治疗。 其中,使用Triaciclib治疗的患者们出现的骨髓抑制副作用明显更为轻微。临床中,未使用Triaciclib治疗的患者中有77.1%均出现了3-4级骨髓抑制的不良反应,而使用Triaciclib治疗的患者仅有44.3%出现了同等骨髓抑制反应。患者出现中重度骨髓抑制的副作用的概率下降了近三分之一。 除了骨髓抑制的副作用明显降低外,另一项数据同样值得我们关注:在未使用Triaciclib治疗的患者中,31%的患者因为中重度骨髓抑制副作用不得不至少降低一次化疗剂量,而在Triaciclib治疗的患者中,仅有9.2%的患者需要降低化疗剂量。Triaciclib的使用,同样大大提高了治疗的有效性。 治疗药物毫无疑问是抗癌过程中的重点,但对于副作用的控制,对患者在治疗过程中的保驾护航同样必不可少。希望Triaciclib能在未来成为患者们化疗时常规的保护药物,帮助患者们免受化疗副作用的摧残。  

小D
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