zanidatamab

HER2是癌症治疗中十分常见的一个治疗靶点，围绕HER2已经产生了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等一批靶向药，以及DS-8201等ADC药物，广泛应用于乳腺癌、胃癌等癌症的治疗。   而如今，HER2靶向治疗又将迎来一类新药——双特异性抗体，如Zanidatamab。 Zanidatamab同时靶向HER2的第二结构域和第四结构域，可以把癌细胞表面的HER2全部捆成一团，阻止其发挥作用。在HER2阳性的乳腺癌、胃癌中、胆管癌等许多癌症中，Zanidatamab单药或与化疗联合都有很好的疗效[1,2]。 在国内，也有一种与Zanidatamab类似的药物，那就是康宁杰瑞自主研发的HER2双特异性抗体KN026。它同样是靶向HER2上的两个不同位置，对HER2信号的阻断作用比曲帕双靶联用更强。 KN026把细胞表面的HER2捆在一起 在II期研究中，27名标准治疗失败的HER2高表达胃癌患者接受了KN026治疗，客观缓解率56%，中位PFS 8.3个月，中位OS 16.3个月。其中14位先前使用过曲妥珠单抗的患者ORR 50%，中位PFS5.5个月，中位OS 14.9个月[3]。 另外，研究中还有14名HER2低表达接受KN026治疗，ORR 14%，中位缓解持续6.2个月，中位OS 9.6个月。 目前，KN026的后续研究正在招募患者，参与研究既可免费用药，主要入组标准如下： 【1】年龄≥18周岁，经组织学或细胞学确认的HER2阳性局部晚期复发或转移性的胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）； 【2】一线标准化疗（包括曲妥珠单抗联合化疗方案，化疗方案为含铂方案或含紫杉类方案）失败； 【3】排除未经治疗活动性脑转移患者（如果脑转移灶经过治疗，且转移灶病情稳定、没有新发或原先脑转移灶增大证据，也可入组）。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。   感兴趣的咚友可以扫描下方海报中二维码联系我们进行咨询：   参考文献： [1]. Lee K W, Im Y H, Lee K S, et al. Zanidatamab, an anti-HER2 bispecific antibody, plus chemotherapy with/without tislelizumab as first-line treatment for patients with advanced HER2-positive breast cancer or […]

癌症有很多种，有的好治，有的难治。在今年的ASCO会议上，有几种十分难治的“癌王”迎来了自己的新疗法。 胶质瘤进入靶向治疗时代 神经胶质瘤是成年人中最常见的脑肿瘤，目前的主要治疗方式是手术和放化疗，治疗效果有限，副作用还比较严重，可以引起神经认知方面的障碍。有些患者也因此不愿在手术后立即接受辅助放化疗。 在神经胶质瘤中，有两个基因经常发生突变——异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/2）。特别是2级弥漫性胶质瘤，几乎所有成年患者都携带这两个突变。IDH1/2的突变会导致其代谢产物2-羟基戊二酸在肿瘤中积累，导致DNA羟甲基化，引起广泛的改变。 Vorasidenib是一种IDH1/2的双重抑制剂，有望解决这一问题。 本次ASCO会议上公布的INDIGO研究中[1]，共有331名IDH1/2突变的神经胶质瘤患者在手术后被随机分配接受Vorasidenib或安慰剂的治疗，中位入组时间为手术后2.4年。本次数据截止时中位随访14个月，两组患者暂时无一死亡，但无进展生存期已经有明显差距： Vorasidenib组168位患者中有47人进展，占比28.0%，中位无进展生存期达27.7个月；安慰剂组163位患者中有88人进展，占比54.0%，中位无进展生存期11.1个月；相比安慰剂，Vorasidenib可降低61%的进展风险。 这一结果也同期发表在了顶级医学期刊NEJM上[2]。将来，研究人员还将进一步测试Vorasidenib与其它药物联用，以及用于其它IDH1/2突变肿瘤的效果。   Vorasidenib显著延长IDH1/2突变神经胶质瘤患者的无进展生存期 胆管癌的HER2靶向 胆管癌也是一类极为难治的癌症，在胆管癌中大约有10%左右的患者存在HER2基因的扩增。今年的ASCO会议上，有两个靶向HER2治疗胆管癌的药物。 第一个药物就是广为人知的DS-8201，DESTINY-PanTumor02研究测试了其治疗多种HER2阳性实体瘤的效果，其中也包括41位局部晚期或转移性胆管癌患者[3]。 在胆管癌患者中，DS-8201治疗获得了22.0%的客观缓解率，其中免疫组化评分为3+的患者客观缓解率达到了56.3%，但在免疫组化评分2+的患者中客观缓解率为0。虽然DS-8201在乳腺癌中可有效治疗HER2低表达的患者，但在胆管癌中或许它只适合高表达的患者。 IHC 3+胆管癌患者中，DS-8201的客观缓解率达56.3% 另一个HER2靶向药是Zanidatamab，是一个双特异性抗体，同时靶向HER2分子的两个不同结构域。Zanidatamab可以将癌细胞表面的HER2分子“捆”在一起，阻止其与HER3二聚发挥功能。 HERIZON-BTC-01研究测试了Zanidatamab治疗胆管癌的效果[4]。研究共纳入87名不可切除或转移性HER2扩增胆管癌患者，中位年龄64岁，女性占比54%： 在Zanidatamab治疗后，这些患者中有41%获得缓解，中位缓解持续12.9个月。目前，无进展生存期和总生存期数据仍在随访之中。 Zanidatamab治疗HER2扩增胆管癌，客观缓解率41%     参考文献： [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219807 [2]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2304194 [3]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/220035 [4]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219904  

HER2是抗癌领域最著名的明显靶点之一，HER2扩增或者HER2基因突变，在乳腺癌、胃癌、肺癌、肠癌等多种实体瘤中频繁出现。   目前针对HER2，医学界已经研发出多种抗癌药物：口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂、静脉注射的单克隆/多克隆抗体、以该靶点作导航后面连着一堆化疗药的抗体偶联药物、基因工程改造后能定点攻击携带该靶点癌细胞的T细胞疗法（TCR-T、CAR-T等）。   小分子抑制剂和单克隆、多克隆抗体，是最经典意义上的靶向药，也是最早研发成功的抗HER2的抗癌药，目前已经在乳腺癌中广泛应用，但其用于肺癌、肠癌等其他HER2阳性实体瘤，一直进展缓慢。   2023年1月19日，美国FDA加速批准一款联合使用单克隆抗体、小分子抑制剂的组合疗法，用于治疗晚期难治性HER2阳性肠癌：也就是批准靶向HER2单抗赫赛汀联合第二代HER2小分子抑制剂妥卡替尼，用于晚期HER2阳性肠癌患者的三线治疗（之前至少接受过2线化疗，均失败的患者），这是晚期HER2阳性肠癌第一个获得批准上市的靶向治疗方案。   获批的时候正值中国春节期间，笔者脑海里回想起黄宏主演的、春晚小品《装修》里的经典台词“大锤八十、小锤四十”；大分子静脉注射的单克隆抗体就相当于抗癌的大锤，小分子口服的酪氨酸激酶抑制剂就相当于抗癌的小锤，大锤加小锤，轮番上阵，自然是把癌细胞锤得死死的。     这项批文是基于一个前瞻性2期临床试验，一个入组了84例晚期标准治疗失败的、HER2阳性的肠癌患者，接受赫赛汀联合妥卡替尼治疗： 客观有效率达到了38%，中位无疾病进展生成期达到了8.2个月，中位总生存期达到了24.1个月，这是一组远超历史水平的疗效数据。   当然，除了这个单抗联合小分子抑制剂的组合拳疗法之外，HER2这个靶点近年来最火的药物就是横扫千军、势如破竹的新一代抗体偶联药物DS-8201。   这个药物在HER2阳性晚期肠癌中，也有一份2期临床试验数据，发表于2021年6月的《柳叶刀.肿瘤学》杂志上：53例HER2扩增阳性的晚期难治性肠癌患者，接受DS-8201治疗，有效率达到45.3%（与上述组合拳疗法相当，甚至更高），中位无疾病进展生存期为6.9个月（比上述组合拳疗法稍微短一点）。   因此，我们有理由期待，当DS-8201进一步扩大样本量进行前瞻性临床试验证实后，该药物也能在近期获批用于晚期HER2阳性肠癌患者的后线治疗。     除了单抗联合小分子的组合拳疗法、单抗联合化疗的抗体偶联药物，近期也有一款双抗Zanidatamab闪亮登场——这是一款同时靶向HER2蛋白上两个不同抗原的双特异性抗体（双抗）。   86例HER2过表达或HER2扩增的晚期肠癌（28人）、胆道系统肿瘤（22人）和其他实体瘤（36人）接受了该双抗的治疗，其中83人疗效可评价，客观有效率为37%（与本文开头的单抗联合小分子组合拳疗法非常类似）。   综上所述，不管是将靶向HER2的单抗和阻断HER2的小分子抑制剂联合，还是在靶向HER2的单抗后面挂上化疗药，亦或是优化改良出一个同时靶向HER2蛋白两个不同抗原的双抗，都能在晚期HER2阳性肠癌患者中产生40%左右的客观有效率，未来都有希望成为这类难治性患者新的治疗希望。     参考文献： [1]. https://www.onclive.com/view/fda-approves-tucatinib-plus-trastuzumab-for-ras-wild-type-her2-metastatic-colorectal-cancer [2]. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):779-789. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00086-3. […]

要点提示 JCO：ASCO更新免疫相关不良事件的管理指南 Journal for ImmunoTherapy of Cancer：SCRT联合随后的CAPOX加卡瑞利珠单抗后延迟手术有效可行 新药：广谱抗癌药恩曲替尼国内申报上市，拟优先审评！ 新药：国产HER2双抗Zanidatamab进入Ⅲ期临床试验阶段 01 JCO：ASCO更新免疫相关不良事件的管理指南 近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）免疫检查点抑制剂（ICI）治疗患者免疫相关不良事件的管理指南更新，指南强调：在接受ICI治疗的患者中，提高对免疫相关不良事件（irAE）推荐管理的认识、概述策略并提供指导。   官网截图 本指南给出了基于特定器官系统的毒性诊断和管理建议。虽然管理因受累器官系统而异，但一般而言，应继续ICI治疗，并密切监测1级毒性，但一些神经、血液学和心脏毒性除外。对于大多数2级毒性，可暂停ICI治疗，当症状恢复至≤1级时，可考虑恢复ICI治疗。可给予皮质类固醇。 3级毒性通常需要暂停ICI并开始高剂量皮质类固醇治疗。皮质类固醇应在至少4-6周内逐渐减量。一些难治性病例可能需要其他免疫抑制治疗。一般而言，除激素替代已控制的内分泌病外，对4级毒性患者建议永久停用ICI。 02 Journal for ImmunoTherapy of Cancer：SCRT联合随后的CAPOX加卡瑞利珠单抗后延迟手术有效可行 在局部晚期直肠癌（LARC）中，延迟手术的术前短程放疗（SCRT）已被证明与长程放化疗一样有效。本研究旨在评价术前SCRT联合后续CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）和卡瑞利珠单抗治疗LARC患者的疗效和安全性。研究结果显示：SCRT联合随后的CAPOX加卡瑞利珠单抗后延迟手术在LARC患者中显示出良好的病理学完全缓解（pCR）率和良好的耐受性。 官网截图 组织学证实为T3-4N0M0或T1-4N+M0直肠腺癌的初治患者接受5×5GySCRT，1周后接受2个后续21天周期的CAPOX加卡瑞利珠单抗治疗，1周后行根治性手术。主要终点为pCR率。 研究结果显示：本试验共入组30例，27例患者接受至少一剂CAPOX联合卡瑞利珠单抗治疗。27例（100%）患者进行了手术。pCR（ypT0N0）率为48.1%（13/27），错配修复蛋白正常（pMMR）的患者人群中为46.2%（12/26），错配修复蛋白缺陷（dMMR）患者中为100%（1/1）。免疫相关不良事件均为1-2级，最常见的是反应性皮肤毛细血管内皮增生（81.5%）。 03 新药：广谱抗癌药恩曲替尼国内申报上市，拟优先审评！ 10月28日，罗氏的TRK抑制剂恩曲替尼（Entrectinib）国内申报上市，并拟纳入优先审评审批，用于NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。NTRK融合存在于多种实体瘤中，故而TRK抑制剂也常被称为广谱抗癌药。 04 新药：国产HER2双抗Zanidatamab进入Ⅲ期临床试验阶段 10月29日，百济神州登记启动了HER2双抗Zanidatamab（研发代号：ZW25）的Ⅲ期临床，针对不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性胃食管腺癌（GEA）。这是首个进入Ⅲ期临床阶段的HER2双抗。   参考文献： [1]Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy： ASCO Guideline Update Bryan J. Schneider， Jarushka Naidoo， Bianca […]

文章来源：国际肝胆资讯   胆道肿瘤（BTC）包括胆管癌（肝外/肝内）和胆囊癌，HER2过表达在胆囊癌中的发生率约为19%，肝外胆管癌17%，肝内胆管癌5%。随着精准治疗的盛行，针对HER2阳性的胆道肿瘤也有不少研究正在开展，新药新方案层出不穷。近日，顶级期刊柳叶刀杂志就公布了Mypathway篮子研究中，胆道肿瘤组接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗的疗效数据。   双妥方案胆道肿瘤领域再显疗效，ORR达23% MyPathway (NCT02091141)是一项非随机、多中心、开放标签、IIa期篮子研究。入组患者为既往接受过治疗的HER2扩增、HER2过表达或两者兼有的转移性胆道肿瘤患者。所有患者静脉注射帕妥珠单抗(负荷剂量840mg，然后每3周420 mg) +曲妥珠单抗(负荷剂量8mg /kg，然后每3周6mg /kg)。主要终点是研究者根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST) 1.1版评估的客观缓解率（ORR）。   研究共纳入39例胆道肿瘤患者，在数据截止时，均可评估联合治疗的疗效，中位随访8.1个月。39例患者中有9例达到部分缓解，ORR为23%（95% CI 11-39)。在安全性方面，39例患者中有18例(46%)报告3-4级紧急治疗不良事件，最常见的是丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶升高(39例中分别有5例[13%])。39例患者中有3例(8%)报告了与治疗相关的3级不良事件，包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血碱性磷酸酶和血胆红素升高。39例患者中有10例(26%)出现了严重的紧急治疗不良事件，其中只有1例以上的患者出现了腹痛(2例[5%])。没有治疗相关的严重不良事件、治疗相关的4级不良事件或死亡。   可以看出，先前治疗过的HER2阳性转移性胆道肿瘤患者接受双妥方案治疗的耐受性良好。帕妥珠单抗加曲妥珠单抗的随机对照试验在这一患者群体中取得了不错的客观缓解率。值得针对这一方案在胆管癌治疗中的疗效进行更进一步的研究。   胆道肿瘤HER2靶点新药频出，未来可期 1.HER2双抗ZW25治疗胆管癌已获FDA突破性疗法认定 Zanidatamab（ZW25）是一种双特异性HER2靶向抗体，在一系列HER2过表达癌症中表现出持久的单药活性和良好的耐受性。2020年11月30日，Zymeworks宣布HER2双抗ZW25获得FDA的突破疗法认定，用于治疗HER2阳性胆管癌。   在2021 ASCO GI会议上公布了该药的I期临床数据。研究共纳入21例BTC患者(12例胆囊癌，5例肝内胆管癌和4例肝外胆管癌)；既往系统治疗的中位数为2，包括5例既往接受过HER2靶向治疗(曲妥珠单抗)的患者。研究结果显示，所有患者的ORR为40%，DCR为65%，mDOR为7.4个月。ORR数据明显优于化疗在二线BTC的历史数据（ORR 10%，OS＜6个月）。在安全性方面，15例(71%)患者出现治疗相关不良事件(AEs)，所有不良事件的严重程度为1级或2级。   Zanidatamab在HER2过表达的BTC患者中具有良好的耐受性和持久的抗肿瘤活性。基于这些数据，Zanidatamab目前正在进行一项全球IIb期研究，用于治疗接受含吉西他滨方案治疗后进展的晚期HER2阳性BTC患者。   2.Neratinib靶向HER2阳性晚期胆道癌安全可耐受 Neratinib是一种pan-HER不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，在多种类型的HER2-突变实体肿瘤恶性肿瘤中具有鼓舞人心的临床活性。SUMMIT是一项关于Neratinib在体细胞HER2突变患者中的多组织学、开放标签、II期篮子研究，所有患者接受Neratinib单药治疗(每日口服240 mg)。研究共纳入25例HER2阳性BTC患者：胆囊(40%)；肝内(24%)；肝外(20%)；壶腹(16%)。68%的患者接受了2种及以上全身治疗方案(96%的患者接受过基于吉西他滨的治疗方案)。   25例可评估患者确定的ORR为12%，CBR为20%，包括3例确定的PRs和2例持续16周SD患者。在多种HER2激活突变中观察到肿瘤缩小，尤其是在胆囊癌和肝外BTC亚组中。中位PFS为2.8个月；中位总生存期(OS)为5.4个月。最常见的与治疗相关的AEs(任何级别)是腹泻(56%)和呕吐(48%)。   Neratinib对晚期BTC患者和体细胞HER2突变患者是安全且可耐受的。Neratinib的抗肿瘤活性在严重预处理患者与目前的护理标准相当，两者PFS和OS相似。考虑采用以Neratinib为基础的联合治疗方案，以进一步改善这种情况下的预后。   精准治疗步入正轨，靶向治疗在胆道肿瘤领域也不再是天方夜谭，越来越多的靶点正在研究中，我们也期待后续能有更多的新药和新研究能够面世，为更多患者带来新希望。   参考文献： Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer (MyPathway): a multicentre, open-label, phase […]