zenocutuzumab

胰腺癌，作为万癌之王，一直以来是令人闻风丧胆的存在。绝大多数胰腺癌患者发现的时候就已经是中晚期，绝大多数中晚期胰腺癌患者仅有的治疗手段就是化疗，接受化疗治疗的中晚期胰腺癌患者中位生存期不足1年。 在过去的20多年里，靶向治疗、免疫治疗等各种新型抗癌药物和抗癌技术，遍地开花，大幅度提高了绝大多数晚期实体瘤的疗效，显著地延长了绝大多数实体瘤患者的生存期。但是胰腺癌却是一个例外，截至目前： PD-1抗体等免疫治疗对95%以上的胰腺癌患者无效； 唯一一个在胰腺癌中证实不俗疗效的靶向药是PARP抑制剂（奥拉帕利）；但是奥拉帕利等PARP抑制剂，目前看来只对BRCA突变的胰腺癌患者有效，而BRCA突变在中晚期胰腺癌患者中阳性率只有5%-7%，言外之意超过90%的胰腺癌患者依然没有合适的分子靶向治疗药物可以用。 这种局面，近期被打破。85%-90%以上的胰腺癌患者都携带有KRAS突变，针对这部分患者，目前已经有各种各样的KRAS抑制剂，正在研发（详情请见：铁树开花：最难攻癌基因终于迎来神效靶向药）。   剩下的10%左右的KRAS突变阴性的胰腺癌患者，绝大多数携带NRG1突变，针对该突变，近期也迎来越来越多的靶向药。   首先，是广谱的HER家族抑制剂——阿法替尼。早在2019年，就有研究显示，阿法替尼治疗NRG1突变的实体瘤（肺癌、胰腺癌等等），具有不俗的疗效： 2例化疗失败的NRG1突变的晚期胰腺癌患者，接受了阿法替尼治疗，治疗后肿瘤均明显缩小、PET/CT提示肿瘤代谢降低、肿瘤标志物CA19-9明显下降、患者症状明显缓解；两例患者疗效分别维持5.5个月和超过5个月（截止作者发表论文时，治疗已满5个月，尚未出现疾病进展）。 上图是这两位患者治疗前后的PET/CT对比图：图A中治疗前肝脏弥漫的转移灶，治疗4周后几乎消退；图B中肝转移和多发的淋巴结转移，治疗4周后也明显缩小。   除了阿法替尼这个广谱的HER家族抑制剂，近日又有一款更高效、更低毒的双特异性抗体闪亮登场，这个药物名叫Zenocutuzumab。 所谓双特异性抗体，就像携带双弹头的高端弹道导弹，可以同时攻击两个靶子，只要癌细胞上表达任何一个靶子都会被命中且定点清除。Zenocutuzumab，是一个分别靶向HER2和HER3的双特异性抗体，研发出来主要是治疗NRG1突变的实体瘤，肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肠癌、胃癌、肝癌等等，主要携带NRG1突变，均有机会起效。 最初进入临床试验的3个病人，包括2个NRG1突变的化疗抵抗型胰腺癌和1个其他治疗失败（患者入组前接受过6种其他方案的治疗，均失败）的难治性肺癌患者。参加临床试验，接受了Zenocutuzumab治疗，两个胰腺癌患者肿瘤明显退缩，疗效维持时间均已超过1年，下图显示了其中1个患者治疗前后的CT和PET的变化： 至于那个肺癌患者，入组前不仅接受过化疗、抗血管生成药物等6种不同方案药物的治疗，脑部接受过多次放疗，而且已经接受过阿法替尼靶向治疗、出现耐药，入组接受Zenocutuzumab治疗后，肿瘤同样显著缩小，患者症状明显改善。 上图展示了患者治疗后肿瘤体积随时间的变化以及治疗前后胸部CT的变化：可以明显发现，患者左肺的病灶大面积缩小。 基于这样亮眼的早期疗效，目前Zenocutuzumab正在全球各地开展针对NRG1突变的各类实体瘤的大规模临床试验，如果疗效数据可以继续保持，有望在不久的将来，正式上市。     参考文献： [1]. NRG1 Gene Fusions Are Recurrent, Clinically Actionable Gene Rearrangements in KRAS Wild-Type Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.Clin Cancer Res. 2019 Aug 1;25(15):4674-4681 [2]. Zenocutuzumab, a HER2xHER3 bispecific antibody, is effective therapy for tumors driven by […]

近些年来，癌症的治疗突飞猛进，不少癌症的生存率都有了大幅提高，唯独胰腺癌还在原地踏步。有人曾经预计，到2030年时，胰腺癌会成为仅次于肺癌的第二大癌症死亡原因[1]。   不过在今年的ASCO年会上，冒出了不少可以用于胰腺癌的泛癌种靶向药，其中最受关注的KRAS靶向药sotorasib我们已经报道过了（参考文章：肺癌患者迎来“世纪突破”: 全球首个KRAS靶向药物获批上市, 能为患者带来多大获益？）。而靶向NRG1融合蛋白的zenocutuzumab[2]和靶向RET的融合蛋白的pralsetinib[3]同样在胰腺癌中有很好的效果。     NRG-1融合蛋白是在胰腺癌、肺癌等多种癌症中都存在的一个肿瘤驱动突变，多见于亚洲患者[4,5]。在肿瘤中，NRG1融合蛋白结合到HER3上，引导HER3与HER2形成异源二聚体，激活下游的PI3K/AKT等通路，导致癌症。   Zenocutuzumab是一个双特异性抗体，一端结合HER2，一端结合HER3，把HER2和HER3撑开，阻止异源二聚体的形成，并把NRG-1融合蛋白从HER3上赶走。    建议在WiFi环境下点击观看视频   此次试验中，研究人员招募了51名NRG1融合蛋白阳性的实体瘤患者，其中12位胰腺癌患者，24位非小细胞肺癌患者和9位其它实体瘤患者完成了首次疗效评估，被纳入了分析。   这12位胰腺癌患者，肿瘤都已经发生了转移。而且，他们的胰腺癌都是KRAS野生型的，用不了靶向KRASG12C突变的sotorasib。在接受zenocutuzumab治疗后，12位胰腺癌患者的客观响应率达到了42%。   另外，接受治疗的非小细胞肺癌患者中，客观响应率是25%。全部45位患者中的客观响应率为29%。   在整个试验中，zenocutuzumab的安全性表现良好，没有患者因为出现不良反应需要减小药物剂量，只有不到5%的患者报告了3级以上比较严重的不良反应。     与NRG1融合蛋白相似，RET融合蛋白也是存在于胰腺癌、肺癌等多种癌症中的一个肿瘤驱动蛋白，常由10号染色体的着丝粒倒位产生[6]。   在试验中，研究人员使用靶向RET融合蛋白的小分子抑制剂普拉替尼，治疗了19位RET融合蛋白阳性的实体瘤患者，2人完全响应，8人部分响应，整体客观响应率达到了53%，中位反应持续时间19.0个月。   在其中有3位胰腺癌，在接受普拉替尼治疗后都出现了响应，包括一例持续了20.8个月的完全响应。   目前，普拉替尼已经在中国大陆获批用于非小细胞肺癌的治疗，用于胰腺癌等其它肿瘤的试验也在继续进行之中。   3位胰腺癌患者全部对治疗有响应，包括一例完全响应     参考文献： [1]. Allemani C,Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual […]