文章来源：美中嘉和肿瘤防治   肿瘤免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）已被证实在多种肿瘤的治疗中效果显著。科学家和医生进而希望通过生物标记物、病种、年龄、种族等诸多因素筛选出最适合使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者群体，达到提高治疗缓解率，加强治疗效果的目标。 从年龄角度来考虑，大众的观点倾向于认为年轻的患者身体机能和免疫能力较年老患者要强，治疗效果也会好一些，但事实上，研究显示高龄患者使用免疫治疗的效果总体来讲并不输于低龄患者。 最近，科学家们对PD-1/PD-L1抑制剂治疗高龄患者是否有效进行了讨论，总结对比了进行年龄分层的各癌种临床试验中的低龄患者组和高龄患者组死亡风险的数据。研究者选择分析的均属入组人数较多、有说服力的临床试验，对比的结果显示除头颈部恶性肿瘤外，65-75岁的患者使用免疫治疗效果均不差于65岁以下的低龄患者。超过75岁的患者由于人数较少，其统计结果不如前面两组稳定。 低龄患者优于高龄患者的癌种 头颈部恶性肿瘤 大型Ⅲ期临床试验表明Nivolumab（3 mg/kg Q2W）用于治疗头颈部复发或转移性鳞状细胞癌相较于传统治疗可延长患者中位生存期。试验中，65-75岁的患者使用免疫治疗和传统治疗效果相似（HR: 0.93[0.56-1.54]），而65岁以下的患者使用免疫治疗后死亡风险比传统治疗降低了36%（HR: 0.64[0.45-0.89]）。 两组患者效果相似的癌种 膀胱癌 对于铂类化疗复发或进展的晚期泌尿道上皮癌，相比于使用传统治疗，使用Pembrolizumab（200 mg Q3W）治疗的患者中位总生存时间延长了近3个月。年龄分层分析中，使用免疫治疗的高龄组和低龄组患者效果相似（HR: 0.73 vs. 0.75），死亡风险均比传统治疗降低超过20%。 鳞状非小细胞肺癌 多项临床试验已经证明使用Nivolumab治疗非小细胞肺癌，相比于多西他赛，可以延长总生存期。其中针对鳞癌，使用免疫治疗的65-75岁组患者和低龄组患者死亡风险相似（HR: 0.56 vs. 0.52），约为多西他赛组的一半。然而当患者高于75岁后，免疫治疗效果就明显劣于多西他赛。 高龄患者优于低龄患者的癌种 肾细胞癌 一项Ⅲ期临床试验中，进行过1-2种抗血管生成治疗后的转移性肾细胞癌患者使用Nivolumab（3 mg/kg Q2W）的中位总生存期比使用依维莫司长（25个月 vs. 21.8个月）。而65-75岁患者的死亡风险比65岁以下低龄患者的死亡风险还要低（HR: 0.78 vs. 0.64）。只有在75岁以上的高龄患者中，免疫治疗相较于依维莫司没有优势，也有研究称这一现象可能是75岁以上患者样本量过小导致的。 黑色素瘤 黑色素瘤是第一个免疫检查点抑制剂的适应证，临床试验数据也相对较多。使用Ipilimumab（3 mg/kg Q3W）治疗恶性黑色素瘤，低龄组与高龄组死亡风险差异不大（HR: 0.65 vs. 0.61）；使用Nivolumab（3 mg/kg Q2W）进行治疗，高龄患者（65-75岁）比低龄患者略有优势（HR: 0.44 vs. 0.52）；令人惊奇的是超过75岁的高龄患者效果最为明显，使用Nivolumab比使用达卡巴嗪死亡风险降低4倍（HR: 0.25[0.1-0.61]）；使用Pembrolizumab（10 mg/kg Q2W）治疗的患者，高龄组也稍优于低龄组（HR: 0.56 vs. 0.65），延长Pembrolizumab的使用周期，变为每3周注射一次，高龄组患者依然优于低龄组（HR: 0.66 vs. 0.77）。 非鳞状非小细胞肺癌 铂类化疗后使用Nivolumab（3 mg/kg Q2W）或多西他赛进行治疗的非鳞癌患者，免疫治疗组总生存期优于化疗组。不同年龄段分析显示，免疫治疗组65-75岁高龄组患者死亡风险低于65岁以下患者（HR: 0.63 vs. 0.81），而超过75岁的患者使用Nivolumab或多西他赛效果差异不大（HR: […]

文章来源：国际肝胆资讯   作为国产联合方案，由卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组成的“双艾”组合相信大家都不陌生，一线治疗晚期肝癌ORR达到34.3% ，已被纳入CSCO原发性肝癌诊疗指南。今天，我们就带大家看一项前瞻性研究，除了肝癌领域，胆道肿瘤治疗中也可占据一席之地，后线治疗总生存长达13.个月。至此，“双艾”组合在肝胆领域均有突破，未来可期！ 联合治疗为何能在胆道肿瘤中 “脱颖而出”？ 程序性细胞死亡蛋白1或配体1 (PD-1/L1)阻断是一种相对新颖的治疗方法，已对多种肿瘤进行了研究，并发现其具有强大、持久的抗肿瘤活性。然而，PD-1/L1抑制剂单药治疗胃肠道恶性肿瘤的疗效并不理想，原因是肿瘤微环境复杂，例如大量的纤维化间质包围并浸润肿瘤结构，阻碍T细胞的抗肿瘤功能。对于胆道肿瘤（BTC），PD-1单药治疗的客观应答率(ORR)约为4%-18%，但是积累的研究结果表明，具有特异性病理和基因组特征的胆管癌患者可能受益于免疫治疗。因此，这一领域的免疫治疗研究倾向于寻找破坏基质同时促进肿瘤抗原呈现和使免疫识别的组合。 随着对BTC的发生和遗传格局研究的不断深入，多种小分子酪氨酸激酶抑制剂等靶向药物也在积极探索中。目前的证据表明，53%的肝内胆管癌存在血管内皮生长因子(VEGF)过表达，与预后较差有关。临床前模型似乎表明，针对VEGF、FEGF、EGFR和其他信号通路的药物可以转化肿瘤微环境，并重新编程免疫反应以抑制肿瘤发生。因此，针对胆道肿瘤的靶免联合治疗顺势而生。 胆道肿瘤后线治疗，DCR达71.4% 这是一项前瞻性、单机构、开放标签、非随机单臂试验，旨在评估阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期BTC患者的有效性和安全性。研究共入组22名患者接受联合治疗，(95.2%)曾接受过至少一种全身化疗，47.6%的患者接受了两种或两种以上的抗癌治疗。在21例可评估的患者中，20例(95.2%)发生转移，12例(57.2%)根治性切除后复发。转移部位以肝内或淋巴结转移为主(80.9%)，肺转移8例(38.1%)。 研究结果显示，根据RECIST 1.1标准，未观察到CR，4例(19%)患者获得部分缓解(PR)， ORR为19%，11例患者病情稳定，DCR为71.4%。在15例肝内胆管癌患者中有3例(25%)观察到客观缓解，1例胆囊癌患者观察到PR。 中位随访时间为13.4个月(IQR 11.9- 14.8)，中位治疗时间为4.9个月(IQR 3.8-5.9)，21例患者中有4例(19%)仍在接受治疗。在整个队列中，中位OS为13.1个月(95% CI, 8.1-18.2)，中位PFS为4.4个月(95% CI, 2.4-6.3)。 安全性方面，22例患者中有14例(63.6%)发生3级或4级不良事件。最常见的3级或4级AEs为高血压(13.6%)、血胆红素升高(13.6%)和血小板计数下降(13.6%)。 亚组分析 1、PD-L1表达：在21例肿瘤样本中，有4例患者PD-L1阳性，其中3例患者肿瘤减轻，只有1例患者出现PR。PD-L1表达≥1%的患者与PD-L1表达＜1的患者的中位PFS和OS无显著性差异(p=0.58, p=0.83)。     2、虽然本研究样本有限，但考虑到胆道癌的异质性，我们对不同肿瘤亚型的疗效和安全性进行了分析。结果显示，肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌在ORR (p=0.264)、3-4级AEs ( p=0.723)、PFS (p=0.958)、OS (p=0.725)方面差异无统计学意义。 3、治疗后10例患者(47.6%)血清CA19-9值下降。CA19-9值的下降可以预测肿瘤大小的减小，敏感性为63.6%，特异性为66.7%。 讨 论 1、目前，将PD1/L1抑制剂联合已成趋势，已达成普遍共识。此前在一项研究中，30例接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中只有1例获得客观反应，中位OS为5.2个月，中位无进展生存期(PFS)为1.4个月。然而，在联合治疗组(纳武利尤单抗+顺铂+吉西他滨)中，30例患者中有11例获得了客观反应，中位OS和无生存期分别为15.4个月和4.2个月。而在这项研究中，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在ORR、无生存期(PFS)和OS方面也显示出了强有力的疗效，毒性可控。这是该方案首次用于晚期BTC的报道，这些结果优于既往报道的单独使用阿帕替尼治疗BTC的疗效。 2、目前，多靶点TKIs联合PD-1阻断治疗BTC的试验大多处于招募阶段，鲜有研究报道详细结果。一项评价仑伐替尼+帕博利珠单抗作为非一线治疗32例晚期BTC患者的研究表明，ORR可达25%，PFS为4.9个月(95% CI: 4.7-5.2)， OS为11.0个月(95% CI: 9.6- 12.3)。在本例研究中，几乎所有的病人(95.2%)曾接受过至少一种全身化疗，47.6%的患者接受了两种或两种以上的抗癌治疗，尽管如此，本研究中19%的患者获得了部分缓解，生存期较好，并且42.8%确诊病情进展的患者继续接受其他免疫治疗或靶向药物治疗，这可能解释了这种延长的OS。 3、已有多项研究报道，PD-L1的高表达与免疫治疗的良好疗效有关。最近发表的一项接受免疫治疗的BTC患者队列研究结果显示，PD-L1表达阳性率在9%至11.6%之间。在本例研究中，有4例患者(19%)表达了PD-L1, 但PD-L1阳性和PD-L1阴性患者之间没有显著差异。当然，这可能与本例研究中多例患者接受了多线治疗有关。此外，据报道，在接受化疗的BTC患者中，预处理后CA19-9水平及治疗后CA19-9水平下降与预后相关。在本例研究中，CA19-9可能是另一个预测生物标志物，可能用于判断对当前治疗的反应。此外，虽然阿帕替尼具有多种肿瘤靶点，但其较强的抑制作用主要集中在VEGFR-2上。监测VEGFR-2的表达也将有助于预测和评价治疗疗效。 本研究是单一中心发起的临床试验，缺乏对照组。到目前为止，关于胆管癌免疫治疗的研究大多处于探索阶段，尚未发表III期临床资料。总的来说，本研究是探索阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗经治的BTC患者安全性和有效性的试探性第一步，并提供了详细的临床试验经验，可应用于后续调查。   参考资料 Wang D, Yang X, Long J,Lin J, […]

文章来源：基因药物汇   2019年底，国家卫健委举行的新闻发布会上，时任我国肿瘤专业质控中心主任赫捷指出，我国恶性肿瘤患者的整体5年生存率，已经从10年前的30.9%，提升到了如今的40.5%。 数字上近10%的跨越，意味着上千万的患者生存期显著的延长，累计保留下来的生存年更是难以计数。而这种改变，与癌症精准治疗的发展是密切相关的。 靶向治疗药物和免疫治疗药物的诞生，成为了众多晚期癌症患者延长生命的希望。通过一代代药物的“接力”，癌症患者的生命一段段延长，甚至有一部分类型的患者，生存5年、7年也不再是奢望。 你尝试过这些新药吗？你知道它们是怎样做到大幅超越化疗的效果，又一代代“接力”、将疗效“继承”下去的吗？ 靶向治疗：让“抗癌”更加精准 我们都知道，癌症发生最主要的原因之一就是基因突变。一部分患者的发病起始于某种“驱动基因突变”，也有一部分患者因某种致癌因素导致细胞内广泛出现多种基因突变而癌变。 而前一类患者，正是最适合接受靶向治疗的癌症患者。能够特异性地抑制某类蛋白质的靶向药物在癌症治疗中取得了令人瞩目的成就，一些原本生存期更短、治疗更困难的癌症亚型，因靶向药物的存在而成为了生存期更长的亚型。 其最主要的原理是在细胞分子水平上，针对某个已经明确的致癌位点（可能是某个蛋白质分子，或者一段基因片段）来设计相应的治疗药物。进入人体后，药物会与该位点相结合来发挥作用，使肿瘤细胞特异性死亡。 用通俗一些的话来说，由于基因突变，患者体内的癌细胞会大量合成某种具有促进生长、分裂，并抑制细胞死亡的蛋白质，或在复制的过程中产生某些异常的基因片段。这些蛋白质或基因片段的异常，使癌细胞的外在表现同样异于正常细胞，而靶向治疗药物能够专门将它们识别出来并与它们结合，杀掉这个癌细胞，达到抗癌的目的。 经历过反复的临床试验与实际应用验证之后，目前的靶向治疗已经成为了晚期癌症患者首先考虑的重要方案之一，在部分癌种中的重要性甚至居于化疗之前。 小汇有话说 耐药，是癌细胞的“求生” 但即使是一种曾经效果显著、让病灶体积显著缩小甚至消失不见的药物，在患者发生耐药之后，也会迅速地失去效果，肿瘤病灶再次开始生长。 因此，如何应对癌细胞突变而导致的耐药，成为了延长癌症患者生存期的重点之一。 任何一个细胞都有求生的本能——癌细胞也不例外。2020年6月刊登于SCIENCE杂志上的一篇文章中指出，当癌细胞感到“危险”（比如暴露于各类癌症治疗手段之下）的时候，就会通过在DNA复制过程中产生大量的错误，进而产生耐药性以求生存。 近2/3的致癌突变发生在DNA的复制过程中。与正常的复制相比，发生错误的概率就像是从一套卡片当中抽一张“王”。通过增加这些会导致致癌突变的“错误”的发生数量、或者说增加了“抽卡”的次数，总会有一部分癌细胞最终“抽取”到了这个耐药突变，“抵抗”住了靶向药物的“攻击”，“求生”成功。 癌症患者也要“求生”，因此癌细胞求生成功绝对不是我们希望看到的。如何避免耐药，或者在耐药之后更换一种更有效的新治疗方案，成为了延长患者生存期的要点。 序贯疗法：抗癌“接力赛”，鸣枪起跑！ 如果一款药物没有效果了，那就换一款有效果的药——按照这样最直接的思路，患者对前线治疗耐药之后的解决方案，应当是换一款药物来治疗。 随着靶向治疗药物研发的深入，越来越多的靶向药有了“下一代”。这些“第二代”、“第三代”的药物，或针对前代药物的不足进行改进，或靶向前代药物的常见耐药突变靶点，对于耐药患者疗效更佳。 像这样“接力”使用针对同一靶点的多代药物的治疗方式，在癌症治疗中同样被称为“序贯”治疗方案，是延长患者生存期的有效手段之一。 01 赛道1：EGFR的“1+3”，半数患者生存近5年！ 2019年WCLC大会上的报告指出，采用“1+3”模式治疗，即在接受一代EGFR-TKI耐药后继续使用三代药物治疗的患者中，发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月；耐药突变型不明的患者中位总生存期为28.3个月，同样有所延长，但整体疗效比明确存在T790M突变的患者差一些。 第二代EGFR抑制剂对于药物化学结构做出了改进，从可逆的结合方式转变为不可逆的结合。在采用“2+3”模式治疗的患者中，发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。 02 赛道2：ALK的“1+2”，半数患者生存超7年！ 一项发布于2019年的现实世界研究分析了共计61个中心、864例ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗结果。 535例患者首先接受克唑替尼治疗，其中282例患者在克唑替尼治疗后序贯了艾乐替尼（Alectinib）治疗。结果显示，这535例患者的中位总生存期为53.4个月；但其中接受克唑替尼治疗后序贯艾乐替尼治疗的患者中位总生存期可以达到88.4个月，即过半数的患者总生存期超过了7年！ 03 赛道3：ROS1的“1+3”，半数患者无进展生存近3年！ 在克唑替尼耐药后采用序贯劳拉替尼的治疗方案，ROS1阳性的非小细胞肺癌患者的生存期获益非常显著，中位无进展生存期可以达到12.7个月。将一线克唑替尼治疗方案的获益计算在内，总的中位无进展生存期可以长达33.6个月！ 04 赛道4：NTRK的“1+2”，半数患者达到临床缓解！ 除此以外，即使是以缓解率高、缓解时间长而著称的两款广谱抗癌药NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼，患者也可能在使用一段时间后发生耐药。目前已经走入临床试验的第二代NTRK抑制剂包括LOXO-195和TPX-0005（Repotrectinib）等。 根据2019年ESMO大会上公开的数据，LOXO-195治疗曾经接受过至少一种第一代NTRK抑制剂治疗后耐药的患者，整体缓解率达到了34%。 而根据最新一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的数据，使用TPX-0005治疗第一代NTRK抑制剂耐药的患者，整体缓解率达到了50%。 N 赛道N：更多抗耐药突变新药问世，“个性化”序贯治疗未来可期 第三代EGFR抑制剂的研发基于人们对于第一代EGFR抑制剂耐药后最常见的关守（Gatekeeper）突变T790M的充分研究；第四代EGFR抑制剂则是基于第三代耐药的关守突变C797S。 第三代ROS1抑制剂的研发基于第一代ROS1抑制剂耐药的G2032R突变；第二代NTRK抑制剂同样是基于第一代药物耐药后常见的G595R突变等。 只有更加深刻地了解了患者癌症发生、发展的机理，才能准确地从众多靶向药物中挑选出效果最好的一款，让患者离5年生存、10年生存更近一些。 基因检测：靶向治疗的“敲门砖” 尽管通常疗效更好、不良反应更少，但患者选择使用哪款靶向药物，并不是像拿着菜单选菜一样，看哪种好就能选择哪种的。使用某款靶向药物，必须满足一个前提条件——存在特定的突变（或者异常表达）。 如果说放在几年前，可能大家还要问一句“基因检测是什么”，但现在癌症患者们对基因检测可以说是耳熟能详。即使是健康的人群，也可能因为筛查与预防某些特殊疾病的需求而选择接受基因检测。 这些“突变”经常是导致患者患癌的原因，也就是所谓的“驱动基因”。它是患者患癌的“根本症结”所在，在患者体内的诞生甚至要早于癌症的发生。只有通过基因检测确定了患者存在某种驱动基因，才能有针对性地“对症下药”，选择靶向药物。 基因检测就像是一块靶向治疗的“敲门砖”，由它负责打开门，患者们才能走入这个靶向治疗的新世界里。 指南：这件事，一定要做！ 随着癌症靶向治疗的发展，越来越多的靶点有了可以使用的靶向治疗药物，同时因其出色的疗效而被写入NCCN及CSCO等权威指南，成为了患者必须检测的靶点、首要选择的药物。 仅以获批药物最多的癌种之一非小细胞肺癌为例。2011年时，非小细胞肺癌患者推荐检测的靶点是EGFR和ALK；至2013年增加到包括HER2、BRAF等在内的7项；至2017年，更是扩增至12项。 基因检测的推广带来的是靶向治疗的普及。许多原本只能采用标准化疗、或已经“无药可用”了的患者，从这些个体化的治疗方案中找到了适合自己的“特效药”。可以说，如果患者想要使用靶向药物，想获得更好的治疗效果、更长的生存期，那么基因检测一定是必备的项目。 临床试验：患者抗癌的“新路” 1997年，FDA批准了世界上首款靶向药物，用于治疗淋巴瘤的利妥昔单抗。此后，靶向药物的发展进入了黄金的二十年，迄今仍在蓬勃发展中。 […]

牛全身都是宝，牛奶被认为是钙和蛋白质的重要来源，被誉为“白色血液”；而牛肉更是优良的高蛋白食品，含有多种维生素和氨基酸，营养价值丰富。牛肉的烹饪方式也是多种多样：红烧、水煮、香煎、嫩炒……样样都美味。对于广大吃货而言，牛肉有着无可取代的地位。可是科学家们的一项研究，也许要动摇牛肉在吃货心中的地位了。     图1 近日发表在《美国科学院院刊》（PNAS）的一项研究表示：牛奶和牛血清中有一类潜在的新型病原体-BMMF（牛肉和牛奶因子）。BMMF的存在，会触发局部慢性炎症，导致活性氧的水平升高，引发基因突变，长期可能促进癌症的发生发展，特别是结直肠癌。 癌症和牛肉、牛奶是怎么扯上关系的呢？接下来，就让小编给大家一一道来。 牛奶、牛肉和癌症有什么关系 早在几年前，德国癌症研究中心的科学家就在乳制品和牛血清中发现了一种新型的感染因子，是一种环状DNA，与某些细菌质粒的序列非常相似。因其起源于牛产品，这些感染因子被命名BMMF(牛肉和牛奶因子)。 2015年，Ethel-Michele de Villiers和 Harald zur Hausen两位科学家基于流行病学的观察，在《国际癌症杂志》（IJC）的一篇文章中发表了自己的推测：牛肉、牛奶的摄入或许和结直肠癌、乳腺癌等癌症的发生有关。但当时的证据并不能证明感染因子BMMFs和癌症发生的直接关联，他们认为需要进一步的研究，以探明这种感染因子BMMFs在人类癌症发生发展过程中的机制，为预防癌症、评估风险人群以及研制针对性的治疗方法更好地提供对策。 2021年3月，关于此研究领域的最新论文“Analysis of chronic inflammatory lesions of the colon for BMMF Rep antigen expression and CD68 macrophage interactions”发表于《PNAS》期刊上，科学家们在结直肠癌患者中发现了感染因子BMMFs，并证明它能引发炎症，间接导致癌症。” 图2. BMMFs最新论文 研究人员分析了结直肠癌患者的组织样本和正常人肠道的组织样本。由于BMMFs可以在人类细胞中繁殖，并产生Rep蛋白，为了检测病原体，研究人员使用了针对Rep蛋白的抗体。结果，16个结直肠癌组织样本中的15个样本都能检测到BMMFs的存在。 在进一步对组织切片进行染色后，他们更惊讶地发现，癌细胞本身并不含有Rep蛋白，但肿瘤附近的细胞，尤其处于固有层，肠粘膜下的结缔组织层的细胞中含有Rep蛋白，从这些Rep阳性细胞中，研究人员可分离出BMMF DNA，进一步证实了BMMFs和结直肠癌的联系。 图3. BMMFs REP的检测 BMMFs可诱发炎症，增加癌变风险 而且，进一步实验数据表明，BMMFs会诱发肠道组织出现慢性炎症。炎症的标志物之一是促炎性巨噬细胞的存在，而研究者发现，Rep蛋白和巨噬细胞标记物CD68的信号几乎是一致的，在患者中，肿瘤环境中7.3%的肠道细胞Rep/CD68组合信号呈阳性，而在对照组的正常肠道细胞中，这一数字仅为1.7%。 根据这些迹象，研究人员认为：BMMFs是一种间接致癌物，它可能作用于肠道黏膜细胞达数十年之久，通过诱导慢性炎症，导致活性氧水平升高，引发基因突变，间接参与癌症形成。这项研究结论支持了牛肉和牛奶的摄入与结直肠癌的发展存在因果关系，也提示我们，BMMFs的早期检测可以识别出有风险的个体，对结直肠癌早筛具有重要意义。 图4. BMMFs致癌机制总结 均衡饮食，早筛早查 吃货最关心的问题大概是：我们还能愉快地喝牛奶，吃牛肉吗？研究者们认为， BMMFs感染最有可能发生在婴儿出生断奶后到免疫系统成熟之前。成年人断奶已经来不及了，给婴儿断奶更不现实，所以我们能做些什么呢？ 结直肠癌的风险因素除了BMMFs，还有约20%的结直肠癌和遗传有关，同时长期高脂低纤维饮食也会增加肠癌风险。因此我们建议： 有结直肠癌风险因素的人群应定期进行筛查，有家族遗传史的更应该早筛查，做到早发现早治疗。 日常生活中要注意减少牛肉、羊肉、猪肉等红肉的摄入，特别是经过腌制、熏制、化学防腐剂处理的肉制品。 总之一句话，早筛查、均衡饮食、多吃蔬菜水果、多运动，到癌度学习靠谱科学知识，让健康伴随你我。 参考文献： [1] Zur Hausen, H., & De Villiers, […]

文章来源：新浪医药   近日，复旦张江的Trop2-ADC药物FDA018临床申请获NMPA受理，不日将进入Trop-2 ADC战场。放眼全球，Immunomedics的Trop2 ADC药物Trodelvy已经成功示范，而第一三共/阿斯利康继推出DS-8201后，即将祭出一款靶向Trop-2 ADC拳头产品——DS-1062；聚焦国内，云顶新耀License in Trodelvy，或将凭借这款爆品一鸣惊人，而科伦药业、君实生物等亦不甘落后，纷纷发力临床。但药物的研发绝非坦途，百奥泰的Trop-2 ADC已经折戟。ADC在国内的大幕正徐徐拉开，未来鹿死谁手，值得追踪。   01 Trop-2浅析   Trop-2是由TACSTD 2基因编码表达的细胞表面糖蛋白。研究发现，在人体不同的组织中，Trop-2表达水平不同，其中，乳腺的表达水平最高，其次是肾脏和胰脏。在肿瘤细胞中，Trop-2的表达明显升高，包括乳腺癌、胃癌、结肠癌等。Trop-2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭、转移扩散息息相关，造成肿瘤患者生存期大幅缩短。   02 Trodelvy首当其冲   Sacituzumab Govitecan是首个获批上市的Trop-2 ADC药物，商品名Trodelvy。2020年4月，FDA批准了Trodelvy的上市许可，适应症为先前已接受过至少两种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌成人患者（TNBC）。仅仅过了一年，2021年4月，Trodelvy获批局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）适应症。Trodelvy的TNBC适应症的获批上市基于ASCENT研究，实验结果显示，在108名曾接受过二线治疗转移性的TNBC患者中，Trodelvy的ORR达33%，其中CR为2.8%，PR为30.6%，远高于化疗组TPC（艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨）的疗效。在对治疗有反应的39例患者中，中位缓解持续时间（mDOR）为7.7个月，中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月。Trodelvy优异的实验数据源于ADC药物的巧妙设计，Trodelvy的设计有三点显著优势：   （1）Trodelvy的Payload采用了DNA拓扑异构酶抑制剂SN-38，SN-38为伊立替康的活性代谢物，与微管蛋白抑制剂相比，毒性明显减弱。通过中等毒素Payload和高DAR的设计（DAR=7.4），降低了药物的脱靶毒性，并提升了药物的疗效；   （2）较短的聚乙二醇单元连接体结构克服了药物的疏水性问题，改善药物在水中的溶解度，可能有助于对抗耐药性；   （3）采用可裂解Linker，具有旁观者效应。 图：Trodelvy化学结构 数据来源：Immunomedics   03 DS-1062 第一三共/阿斯利康再度携手 DS-1062是由第一三共与阿斯利康联合开发的一款Trop-2 ADC药物，目前已启动NSCLC的Ⅲ期临床。DS-1062由三个部分构成：靶向Trop-2的人源IgG1单抗Datopotamab，可裂解半胱氨酸Linker，以及DXd，DAR=4。 图：DS-1062化学结构 数据来源：2019WCLC 从其结构分析，DXd的选择与DS-8201保持一致，这种DNA拓扑异构酶抑制剂的毒性是SN-38的十倍，可更有效干扰肿瘤细胞DNA的复制和重组。但与DS-8201不同，DS-1062仅采用了DAR=4的设计，药物的整体毒性较DS-8201有所下降。由于均靶向实体瘤，较低的药物毒性或须搭配更高的剂量，这点从披露的Ⅰ期临床数据可以看出，WCLC19公布了DS-1062首次人体试验数据，DS-1062的MTD和RDE为8mg/kg，显著高于DS-8201的5.4mg/kg。但在WCLC20中，考虑到8mg/kg的间质性肺炎的不良反应，最终MTD确定为6mg/kg。从试验数据上，6mg/kg治疗晚期NSCLC的ORR达21%，DCR达67%，PFS为8.2个月。数据十分亮眼。 图：DS-1062 Ⅰ期数据 数据来源：2020WCLC 从Ⅰ期临床数据分析，DS-1062有望成为晚期NSCLC的新疗法，目前，DS-1062对比多西他赛的晚期或转移性NSCLC的三期临床已经开展。 04 云顶新耀、君实生物、科伦药业发力 国内针对Trop-2 ADC的药物研发亦风起云涌，三款药物已经进入临床阶段，包括云顶新耀的IMMU-132、科伦药业的SKB-264和君实生物/多禧生物的JS108。从临床进展上，云顶新耀目前研发居前。   IMMU-132即Trodelvy，2019年4月，云顶新耀以8.35亿美元获得Trodelvy在大中华区、韩国及部分东南亚国家的独家权益。2020年5月，Trodelvy获NMPA批准开展针对mTNBC的Ⅰ期临床，目前已推进至Ⅱ期临床。   SKB-264为科伦博泰自主研发的Trop-2 ADC药物，2020年4月9日，获得国家药监局临床试验通知书，目前处于Ⅰ/Ⅱ期临床，I期主要是确定MTD，Ⅱ期目的是评估SKB264单药治疗的ORR。   JS108为君实生物/多禧生物研发的Trop-2ADC药物，2020年7月21日，JS108获NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，用于晚期实体恶性肿瘤的临床试验。2020年11月25日，上海君实生物的JS108的1期临床研究已完成首例患者给药。 除了以上三款处于临床阶段的Trop-2 […]

文章来源：无癌家园 2018年11月26日，整个医疗界和癌友圈都为一款FDA新批准上市的抗癌药物沸腾，这就是全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药–Vitrakvi ®（拉罗替尼，larotrectinib，下文统称拉罗替尼），用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的实体瘤治疗。 这在肿瘤治疗史上是一个振奋人心的里程碑。 这款堪称“治愈系”的传奇抗癌药获批的临床数据的疗效让人印象深刻：在TRK融合癌患者的临床试验中，入组的55位患者，拉罗替尼的总缓解率高达ORR为75％，其中22％的患者完全缓解。基于此数据被批准用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶（治疗NTRK）基因融合的实体瘤治疗。 虽然这款药物不区分癌症种类，有效率超高，但是大家同样也关心这个药物是否能够长期使用，长期使用是否安全等问题。 就在2020年美国癌症研究协会（AACR）虚拟年会上更新了广谱抗癌药拉罗替尼治疗NTRK实体瘤的最新数据。 ORR高达79%，不限癌种拉罗替尼攻克NTRK实体瘤 其中，NTRK融合组的中位缓解持续时间（DOR）为35.2个月，非融合组的DOR为3.7个月。融合组的中位无进展生存期（PFS）为28.3个月，非融合组的中位PFS为1.8个月。融合组的中位总生存期（OS）为44.4个月，非融合组的中位OS为10.7个月。融合组在中位DOR、中位PFS以及中位OS表现方面都优于非融合组。 治疗反应：NTRK融合组中64%的患者仍在继续治疗。 在肿瘤尺寸改变方面，融合组相比非融合组体现了较大的肿瘤大小的缩小。在ORR方面，融合组的ORR为79%，非融合组的ORR为1%，融合组的疗效显著优于非融合组。在最佳反应方面，融合组中CR率为24%，而在非融合组，CR率为0。从而可以看出融合组在疗效和最佳反应方面的表现都显著优于非融合组。 广谱抗癌药拉罗替尼国内招募正式开始 2019年7月，拉罗替尼将在国内开展临床招募的信息公布后，引起了广泛的关注，经过半年多的审批流程，近日，我们得到拜耳公司的最新信息，目前“治愈系”抗癌药拉罗替尼针对成人实体瘤的试验终于正式在国内开始招募患者了！这意味着，国内的患者也终于有机会免费用上这款美国的抗癌“特药”！ 这项试验由国内肿瘤领域权威的几家医院率先开展，评估口服TRK抑制剂拉罗替尼对NTRK阳性的不同种类肿瘤成人的疗效。 试验分类：安全性和有效性 试验范围：国际多中心试验 哪些患者可以免费使用拉罗替尼？ 相信拉罗替尼在国内临床试验的开展，无疑让山重水复疑无路的晚期患者多了一份希望，但是想使用这款“治愈系”神药有个硬性条件，必须通过基因检测证实存在NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或转移性恶性肿瘤。注意只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。 如果说拉罗替尼是一把锁，NTRK基因就是打开这把锁的“生命之钥”，只要有NTRK的融合，相当于是打开了通往治愈之路的大门。 然而这把钥匙却像钻石一样珍贵，不是每个患者都能获得的。 首先是因为它非常罕见，在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。其次，这款药物对所有存在NTRK融合突变的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用拉罗替尼后得到了重生，像钻石一样罕见又珍贵。 NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）是神经营养因子受体络氨酸激酶，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生，比如目前，婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因发生了融合，以及一些肉瘤中出现的TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因发生了融合。 除了拉罗替尼（Larotrectinib）是第一款FDA批准的不分年龄和癌种类型针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，关于这个靶点的治疗，近两年是肿瘤领域除了免疫检查点抑制剂之外的另一个研发热点，比如2019年刚上市的恩曲替尼，以及针对一代LOXO-101耐药研发的二代NTRK抑制剂loxo-195，都是抑制酪氨酸激酶的活性！   参考文献 1.https://www.aacr.org/meeting/aacr-annual-meeting-2020/aacr-virtual-annual-meeting-i/# 2.https://www.onclive.com/web-exclusives/larotrectinib-benefits-patients-with-ntrk-fusions-regardless-of-pretreatment-or-performance-status?p=2  

文章来源：无癌家园 近年来，中晚期癌症患者的治疗盲目地进行过多的手术、化疗、放疗，一味地追求消灭肿瘤，企图达到完全康复的目的。但殊不知，中晚期癌症患者由于机体状态本身就差，过度的治疗会严重损伤抵抗力，反而容易反复发作，加速死亡。 无癌家园专家指出，中晚期癌症的治疗不能一味地追求肿瘤的消退，而应该把重点放在控制肿瘤，延长患者的生存期，实现长期“带瘤生存”，争取与肿瘤细胞“和平共处”，使癌症也变成糖尿病、心脏病等普通慢性病一样，才是科学抗癌的正确理念。 因此，中晚期癌症患者最根本的治疗是要从提高机体免疫力做起，增强集体免疫功能，提高抗癌力。 近年来国内外肿瘤治疗领域的火爆疗法当属免疫治疗，其中细胞免疫疗法，是免疫治疗的一种，通过直接分离我们自己的免疫细胞并简单地扩展其数量，或者对我们的免疫细胞进行基因改造（通过基因疗法）以增强其抗癌能力。 今天小编重点讲解下目前国际上取得重要研究进展的4种细胞免疫疗法。 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法 自然杀手（NK）细胞疗法 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）治疗 树突细胞（DC）免疫疗法 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法 CAR-T细胞疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是目前国际最前沿的肿瘤治疗方法，即从人体血液中提取T细胞，应用基因工程技术将其变身为能识别并消灭肿瘤的CAR-T细胞，再将其输入患者体内。 多个研究和治疗显示CAR-T疗法在血液肿瘤性疾病具有优良的疗效和较高的安全性。目前，全球已有5款CAR-T细胞疗法在美国获FDA批准上市。 虽然，CAR-T疗法在治疗占恶性肿瘤90%以上的实体肿瘤上作用受限，但国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。 除此之外，无癌家园小编就给大家回顾下CAR-T疗法在各癌种中颇为出圈的临床研究。 1 中国CAR-T技术首次碰撞胆道系统肿瘤，肿瘤完全消失 在2018年3月，解放军总医院韩卫东教授的团队在国际知名《clinical cancer research》杂志上报道了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。 此次纳入的患者均为EGFR强阳性（＞50%的癌细胞表达EGFR）的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，共纳入19例患者，包括胆管癌14例，胆囊癌5例。 研究结果显示，17例患者可评估，其中1例胆管癌患者的肿瘤完全消失，截止到目前疗效已经保持了22个月，尚未发现疾病复发。10例患者疾病稳定，疗效保持2.5~15.5个月，中位无进展生存期为4个月。 CART-RGFR细胞治疗之前和1、3、10和15个月患者1的CT扫描图像。 红色箭头表示原发肿瘤和腹膜后淋巴结转移。 在研究中有10例患者在化疗预处理中出现3~4级的副作用，经积极处理均可恢复正常。 这是中国人自主研发的针对实体瘤的CAR-T第一次报道不错的临床疗效。极度恶性的胆管癌患者，首次出现了完全缓解，可喜可贺！ 2 晚期肝癌也有救！中国人专属的CAR-T临床试验，再现曙光！ 截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒（HBV）。 其中有2例患者获得部分缓解（PR），所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为278天（39.7周）。此款CAR-T疗法的安全性和有效性均获得了令人期待的结果！   3 CAR-T挑战实体瘤！治疗胃癌及胰腺癌有效率达33% Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞。 2019 ASCO年会上,CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。11例评估对象中：1例(胃腺癌)完全缓解；3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分缓解；5例病情稳定；2例病情进展；总客观缓解率为33.3%。 4 无进展生存5个月，生存达17个月！卵巢癌CAR-T疗法成效显著！ 2月18日，《癌症免疫治疗杂志》刊登了关于中国医学研究者采取CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的研究成果。临床数据显示，一名晚期难治性卵巢癌患者采用这种治疗手段后，无进展生存5个月，生存达17个月。 在这项研究中，化疗失败史的卵巢癌患者接受了与阿帕替尼组合的两次αPD-1-mesoCAR-T细胞输注。MRI观察到肝转移结节的协同抑制作用。该患者获得部分缓解，生存了17个月，并有轻微的副作用。结果表明，CAR-T细胞与阿帕替尼的组合将成为治疗晚期/难治性卵巢癌的新治疗方法。 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）治疗 TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。   首个实体瘤细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号   […]

文章来源：基因药物汇   我们常说，靶向治疗和免疫治疗是癌症精准治疗的“两大支柱”，共同撑起了晚期癌症患者的生存期的“天花板”。 而随着靶向治疗和免疫治疗研究的深入，越来越多的“靶向+免疫”，以及“双免疫”（比如纳武单抗+伊匹木单抗）和少部分“双靶向”（比如曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）方案的效果在临床实践中得到了认可。其中，“免疫+靶向”的方案应用最为广泛、研究最多。 但目前为止，最常见的“免疫+靶向”方案，其实大都属于“免疫+抗血管生成”方案。大部分作为搭档的靶向治疗药物，都是VEGF/VEGFR抑制剂这一类特殊的“抗血管生成抑制剂”，我们极少见到其它靶点的靶向治疗药物参与其中。 是免疫治疗与其它类型的靶向治疗药物联合应用效果不佳吗？还是因为这些复杂的组合会造成更加严峻的安全性风险、或者风险与疗效的获益不如单独的免疫或靶向治疗方案？ 就在近期，一项使用免疫检查点抑制剂纳武单抗、伊匹木单抗和EGFR抑制剂帕尼单抗三联方案治疗转移性结直肠癌的临床试验公开了最新研究结果，针对上述问题，给出了一个初步的答案。 三联方案治疗，中位总生存期27个月 作为一种新方案的尝试，两个阶段的Ⅱ期LCCC1632研究（NCT03442569）共纳入了50例患者。这些患者均为微卫星稳定（MSS）患者，且不存在RAS（包括KRAS和NRAS）或BRAF突变，同时已经接受过1~2种前线方案治疗，但未接受过EGFR抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗。 其中49例患者能够在影像学检测中观察到足够清晰的病灶组织，疾病可评估。在治疗第12周时，这些患者中有35%达到了临床缓解，43%的患者疾病控制稳定，22%的患者疾病进展。 整体来说，49例接受治疗的患者整体缓解率为41%，此外还有39%的患者保持疾病稳定，20%的患者疾病进展。 患者的中位无进展生存期为5.7个月，即至5.7个月时，有一半的患者保持无进展生存；目前的中位总生存期为27个月，但数据尚不成熟，仍有大部分受试患者存活，未来还有进一步延长的可能。 在安全性方面，最常见的3~5级治疗相关不良事件包括低镁血症（11％）、皮疹痤疮（11％）、脂肪酶升高（9％）和淀粉酶升高（7％），此外，分别有5%的患者发生了丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、腹泻、低磷血症或斑丘疹。 帕尼单抗：结直肠癌的关键性“克星” 帕尼单抗属于EGFR（HER1，ERBB1）抑制剂，在结直肠癌的治疗史上算是一款“老药”，最早于2006年获批用于EGFR突变的转移性结直肠癌。这也是第一款将KRAS作为预测疗效的生物标志物的单克隆抗体，将KRAS阴性作为一条硬性指标写入了适应症当中。 2017年，帕尼单抗再次扩展适应症，与FOLFOX化疗方案联合用于RAS阴性的转移性结直肠癌一线治疗。从此，帕尼单抗的应用不再局限于EGFR突变，而是拓展到了除RAS（尤其是KRAS、NRAS）突变以外的各类型结直肠癌患者中。 在Ⅲ期PRIME研究的RAS阴性患者亚组中，接受帕尼单抗+FOLFOX治疗的患者中位无进展生存期为10.1个月，中位总生存期为25.8个月，均显著超过了仅接受FOLFOX治疗患者的20.2个月和7.9个月。 即使是仅考虑KRAS阴性患者，帕尼单抗同样显著延长了患者的生存期。接受帕尼单抗+FOLFOX治疗的患者中位无进展生存期为9.6个月，中位总生存期为23.8个月，均显著超过了仅接受FOLFOX治疗患者的19.4个月和8.0个月。 可以看出，除了难以治疗KRAS突变阳性的患者，帕尼单抗在转移性结直肠癌的治疗中潜力非凡。 O+Y：结直肠癌治疗的另一个希望 纳武单抗+伊匹木单抗（“O+Y”）的双免疫联合方案于2018年7月获批了结直肠癌适应症，主要用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌。 根据Checkmate 142试验的结果，接受“O+Y”治疗的结直肠癌患者，整体缓解率高达54.6%，疾病控制率85%；患者1年无进展生存率71%，1年总生存率高达85%。 这一疗效可以说是非常振奋人心的，但MSI-H和dMMR的限制条件也将大量的患者“挡在了门外”。如何拓展这种疗法的适应症，或者说，如何找到一个合适的“搭档”，合力推开这扇限制的“门”，成了研究者们的新研究重点。 免疫+靶向：“老”药开新“花” 对于癌症的治疗来说，免疫和靶向就像是“两条腿”，只有默契配合、齐头并进，才能让患者的抗癌之路走得更稳、更远。 免疫与靶向联合的方案是目前新型研究的一大主流方向。但纵观各类免疫+靶向的临床试验，参与其中的通常都是一类比较特殊的靶向治疗药物——抗血管生成抑制剂。 这类靶向治疗药物通过抑制VEGF/VEGFR的功能来限制新血管的生成，从而破解肿瘤病灶增长以及癌细胞复制时“私自”合成新血管的过程、以限制其生长，或通过破坏癌细胞的养分供给来达到抗癌的效果。这类药物的应用非常广泛，且已经在多种临床试验中被证实能够与免疫检查点抑制剂发挥良好的协同作用，提高疗效。 但免疫检查点抑制剂与像帕尼单抗一样的其它靶点的靶向治疗药物联合的临床试验却是凤毛麟角，双免疫疗法与非抗血管类靶向药物的联合更是罕见。 此次“O+Y”+帕尼单抗的成功，为“不限突变”的抗癌方案开辟了一个全新的思路。帕尼单抗的加入使“O+Y”同样可以在治疗微卫星稳定（MSS）的患者中发挥非常出色的治疗效果；“O+Y”的组合又有望使帕尼单抗方案的疗效登上一个新的台阶。 不难想象，在未来的研究中，会有更多类型的靶向治疗药物参与到各类联合治疗方案中，“老”药开新“花”，进一步提升疗效，让癌症患者长期生存的愿望成真。我们期待更多的临床试验项目落地，让患者们获得更多的选择机会。  

文章来源:国际肝胆资讯   2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于昨日正式拉开帷幕。CSCO指南充分结合中国国情以及国内外研究进展成为了具有中国特色的普适性指南。2020年底，各专家针对胆道肿瘤治疗进行整合，发布了CSCO胆道肿瘤诊疗指南初稿，在此次指南大会上，来自北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科的周军教授为我们解读了胆道恶性肿瘤诊疗指南的更新要点。 筛查和诊断部分 在胆道肿瘤病理诊断部分新增II级推荐：关注肝内胆管癌（小胆管型和大胆管型）。周军教授表示，肝内胆管癌现在被认为是一种具有两种不同的主要亚型的解剖学定义的疾病实体：大胆管型，类似于肝外胆管癌；和小胆管型，与肝细胞癌具有相似的病因、发病机制和影像学特征。 局部治疗 ——放射治疗 针对术后辅助治疗部分，基于新的META分析数据以及原有前瞻性II期研究均支持对切缘阳性患者行术后放疗。新增：对于肝内及肝外胆道肿瘤术后存在切缘阳性患者，推荐进行术后辅助放疗（I级专家推荐，2A类证据）；对于肝内及肝外胆道肿瘤R0术后淋巴结阳性患者，推荐进行术后辅助治疗（II级专家推荐，2A类证据）。 在姑息性放疗部分，基于小样本前瞻性研究以及近期回顾性研究以及META分析结果，对于不可手术，但病灶较为局限的肝内胆管癌，将立体定向放疗（SBRT）的证据等级上升为2A，II级专家推荐。 系统治疗： 一线二线；单药联合均有突破 1 一线新增：仑伐替尼+特瑞普利单抗+GEMOX（III级专家推荐，2B类证据） 在2020 ESMO会议上，报告了特瑞普利单抗联合仑伐替尼联合GEMOX化疗方案治疗晚期肝内胆管癌的数据。这是一项单臂、单中心临床试验。总共入组了30例肝内胆管癌患者，接受GEMOX 方案静脉化疗+仑伐替尼+特瑞普利单抗联合治疗。主要研究终点方面，ORR 达到了 80%，包括1例CR，DCR更是高达93.3%。此外，2 例患者因为出现了肿瘤降期而接受了手术切除。6个月OS率为90%，中位OS还未达到。 周军教授表示，虽然这只是一项单臂的临床试验，但已经是胆道系统肿瘤药物治疗最好的ORR数据了，并且，虽然是四药联合方案，但3级以上不良反应发生率为43%，耐受性良好。 2 二线治疗：靶向治疗为主，免疫治疗为辅 此次，在胆道肿瘤一线、二线治疗中，无论是靶向治疗还是免疫治疗都有很多的药物被纳入指南，患者治疗选择范围再度扩大。 (1)针对BRAF V600E突变患者，推荐达拉非尼+曲美替尼（II级专家推荐，2A类证据）； 周军教授介绍，在中国患者中，BRAF V600E突变进展全部胆道肿瘤的3%左右。柳叶刀期刊收录了一项研究，评估了达拉非尼+曲美替尼（“D+T”）联合治疗BRAF V600E突变胆道癌的活性和安全性。研究发现，经研究者评估的ORR为51%，均为PR；DCR为91%。mPFS为9个月，mOS为14个月。 (2)针对IDH1突变患者，推荐Ivosidenib（III级专家推荐，1A类证据） 在国际随机III期ClarIDHy研究中，将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = 61）治疗。影像学进展后，允许从安慰剂组到Ivosidenib的交叉使用。研究结果显示，较安慰剂，Ivosidenib降低了63％的疾病进展或死亡风险。Ivosidenib和安慰剂的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月；中位OS分别为10.8个月和9.7个月。值得注意的是，研究中有70%的患者接受了交叉治疗，其中25例患者，包括6例安慰剂组交叉至治疗组的患者，Ivosidenib治疗时间超过1年。 (3)针对FGFR2融合/重排患者，推荐Pemigatinib/infigratinib（III级专家推荐，2A类证据） 大约14％的肝内胆管癌患者带有FGFR融合，二线化疗似乎对这些患者的疗效有限。 a) Pemigatinib的获批可谓是胆管癌治疗史上一个里程碑事件！其获批是基于一项Ⅱ期研究，其结果也在国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》上正式发表！所有患者分为3个队列，均接受Pemigatinib治疗（13.5 mg qd 用2周歇1周）：A是FGFR2融合/重排（n=107，98%为肝内胆管癌患者）；B是其他FGFR突变（n=20）；C是非FGFR突变（n=18）。研究结果表明，A组患者的ORR为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8% ，DCR为82%；而B、C组ORR为0。也就是说pemigatinib只针对FGFR2融合/重排患者。此外，A组患者的中位PFS为6.9个月(95% CI 6·2–9·6)；中位OS则达到了21.1个月。 b) 2021 ASCO GI会议上也再度公布了Infigratinib治疗肝内胆管癌的疗效和安全性数据。研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月。此外，亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％。 (4)新增：帕博利珠单抗+仑伐替尼二线治疗（III级专家推荐，2B类证据） 此次，基于多队列II期LEAP-005研究给予该方案III级专家推荐，周军教授表示，联合治疗的疗效目前参差不齐，高的可达40%左右，低的仅为10%，因此，暂未将其列入高推荐等级。2021 ASCO-GI会议中报道了LEAP-005研究中胆道肿瘤队列的研究结果，共纳入31例经治的胆道肿瘤患者，接受仑伐替尼20mg，每日一次，帕博利珠单抗200mg，每3周一次，共35个周期。所有患者的ORR为10%，均为PR；DCR为68%；中位DOR为5.3个月；中位无进展生存期PFS为6.1个月；中位总生存期为8.6个月。治疗相关的不良反应发生在30例患者(97%)，其中15例(48%)为3级4级不良反应。 在肝胆胰专场的最后，秦叔逵教授对于胆道肿瘤领域的发展给予了高度的肯定，对于诊疗指南的更新也给予了厚望，相信随着胆道肿瘤的不断发展，会有越来越多的新药和新方案面世，为更多肿瘤患者带来希望！  

文章来源：国际细胞临床与研究   鉴于很多肿瘤患者对于营养支持重要性的忽视及如何饮食才能更好的对抗癌症的误区，在刚刚过去的抗癌防治周里，全球肿瘤网医学部特邀北京世纪坛医院临床营养科主任石汉平教授为大家揭秘肿瘤患者究竟该如何饮食。 研究表明,体重下降和食欲减退是评估患者营养不良风险的有效指标，体重下降或持续体重下降的患者容易感到疲劳、变得虚弱，而且通常会降低治疗的耐受性、增加感染及并发症发生率、甚至降低生存率。 诊断方法1：体质指数（BMI）<18.5kg/m2; 诊断方法2：在任意时间段内，患者无意识体重下降>10%；或者3个月内体重下降>5%，合并以下任意一条：BMI<20kg/m2 （年龄<70岁）或者BMI<22kg/m2 （年龄≥70岁）去脂体质指数（FFMI）<15kg/m2 （女性）或<17kg/m2（男性） 注：BMI的计算采用体重（按公斤算）除以身高（按米算）的平方（kg/m2），我国人群的标准BMI范围是在18.5到24之间。 此外，评估自己是否存在营养不良风险可借助简单的营养筛查工具（如MST量表），自我检查是否存在营养不良风险。快来自测同时转给身边的癌友检测一下吧！   表1,营养不良筛查工具(MST) 1、过去三个月体重下降的情况? (   )分体重没有下降 0分似乎有减少,具体不清楚  2分 体重下降1-5公斤  1分 体重下降6-10公斤  2分 体重下降11-15公斤  3分 体重下降大于15公斤  4分 2、有没有因为食欲不振而减少食量? (   )分食量没有减少0分食量有所减少1分 3、筛查总分(   )分*0-1分营养状况正常,每周重复筛查 >2分存在营养不良风险,需进行营养评估,以确定是否需要营养支持简单自评后,如果存在营养不良风险,可寻求主管医师或1床营养师的帮助,由专业营养师进行全面的营养评估,根据评f结果进行营养诊断,从而制定个体化的饮食或/及营养治疗方案。 俗话说，人是铁，饭是钢，一顿不吃饿得慌。对健康人而言，不吃饭只是饿得慌；但对肿瘤患者而言，不吃饭则意味着死亡。 《史记》有云：民以食为天。吃饭是天大的事情。肿瘤患者如何吃饭？应该从心理和生理两方面着手，追求感性吃饭与理性吃饭的统一。   感性吃饭 所谓感性吃饭，就是要通过强化感官刺激，增加食欲。   食欲下降是肿瘤患者的一个常见症状，如何激起患者的食欲是肿瘤营养的重要课题。接下来我们从眼、鼻、舌、心四个方面给大家具体讲解一下何为感性吃饭。 1 用眼吃饭 我们一般对于美食的形容都是“色香味俱全”，把“色”摆到了第一位。 科学研究发现食物的感官性状可以影响食欲，感官性状好的食物“看了就想吃”，不好的食物“看了就饱了”。 肿瘤患者的食物应该“秀色可餐”，希望“琳琅满目”，使患者“一见钟情”，达到“望梅止渴”的效果。 在水果、蔬菜的选择方面，不应该长期食用单一色泽、单一品类食物，要注重五光十色、丰富多彩。 2 用鼻吃饭 民间有一句俗语：吃肉不如喝汤，喝汤不如闻香。其科学性姑且不论，但是足以说明人们对食物气味的重视。 肿瘤患者的嗅觉常常障碍，在食物中增加调味品和香料如桂皮、生姜、柠檬等，可以改善食物气味，从而增加食欲。 3 用舌吃饭 我国传统文化将食物分为酸、苦、甘、辛、咸五味，认为辛入肺、甘入脾、酸入肝、苦入心、咸入肾，建议肝病忌辛味、肺病忌苦味、心肾病忌咸味、脾胃病忌甘酸。   肿瘤患者的味觉常常变化，包括味觉丧失、味觉减退、味觉障碍和味幻觉4个方面，常见化学味、金属味、药味和苦味。 用心吃饭 […]

文章来源：新浪医药   近日，先声药业发布公告表示，拟以1.04亿元向控股股东先益集团出售先竞集团100％全部已发行股本，交割完成后，先竞集团将不再为先声药业的附属公司。 公告显示，先竞集团主要从事三类主要管线产品（与集团外部研发伙伴合作开发）的细胞治疗业务，即CD19 CAR-T细胞治疗（复发/难治性CD19阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤）及CD19 CAR-T细胞治疗（复发/难治性CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病）；BCMA CAR-T细胞治疗（复发/难治性多发性骨髓瘤）及SIM-325（宫颈癌）。据悉，先竞集团开发的管线产品目前处于初期阶段。因此，先竞集团目前除研发成本投入之外，细胞治疗业务尚未给公司带来任何实际收入。值得注意的是，去年10月，先声药业港股上市。招股书显示，该公司此次募得资金的60%将用于核心产品研发，而在这之中的45%用于肿瘤疾病在研产品，如赛伐珠单抗、CD19 CAR-T细胞治疗、BCMA CAR-T细胞治疗等。从港股上市募资至今短短半年时间，先声药业就放弃此前砸下重金研发的细胞治疗业务，其战略转换未免过于迅速？细胞治疗CAR-T疗法研究扎堆，国内政策或无法提供孵化温室在肿瘤免疫细胞治疗方面，CAR-T是国际上研究最为火热的肿瘤免疫治疗方法，其在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗中展现出惊艳的治疗效果。目前，以CD19为靶点CAR-T产品研究相对较深入，受到制药商的热烈追捧。自2017年首款以CD19为靶点CAR-T产品上市，针对这一疗法的临床前和临床期开发都呈爆发式增长。据统计，截至2021年2月，全球共有5款CAR-T产品获FDA批准上市，分别为BMS旗下Celgene的Abecma，靶向BCMA；其余4款分别为BMS旗下Juno Therapeutics的Breyanzi，以及吉利德旗下Kite制药的Yescarta和Tecartus，还有诺华的Kymriah，这4款产品均靶向CD19。全球来看，CAR-T的研发管线迅速扩张，在新靶点如BCMA、CD123、CD33等方面探索；也在积极拓展适应症，从血液肿瘤迈向实体瘤。 全球CAR-T在研项目适应症及靶点分布（资料来源：Clinical Trials，国泰君安产业研究院） Clinical Trials官网显示，截至2020年6月30日，全球CAR-T治疗临床试验登记项目数量超600项，其中中国以357项临床试验位居全球首位，美国以255项位居第二。而中美两国 CAR-T项目临床试验数量约占全球的88.8%。且在这之中有不少进入晚期临床甚至上市审批阶段。 全球CAR-T临床试验数量情况（资料来源：Clinical Trials） 我国部分CAR-T企业产品布局（资料来源：新浪医药整理） 可以看到，我国CAR-T细胞治疗的临床试验主要集中在CD19、BCMA等靶点。其中，据Clinical Trials统计，涉及CD19靶点的试验有175项。涉及BCMA靶点的试验有43项，其中27项临床试验使用BCMA CAR-T作为唯一疗法。此外，目前CAR-T-BCMA疗法面临的竞争除了来自同类产品，还有双抗和ADC等治疗手段。据悉，此前Autolus和Gilead两家公司都出于竞争原因，在2019年停止研发其CAR-T-BCMA细胞疗法。新浪医药注意到，国内已有一款CAR-T产品目前已经进入到行政审批阶段，预计不久将获批上市。   此外，先声药业在公告中提到，政策趋势致使其被放弃的细胞治疗管线产品市场前景不容乐观。据悉，第五次国家医保谈判中，将这些年炙手可热的抗PD-1/PD-L1治疗药品销价大幅降低，降幅约为80%。先声药业方面认为，随着国内医保政策逐步深化，未来CAR-T产品或将更快的重复抗PD-1/PD-L1产品“后路”，这将大幅削减其未来有可能的利润空间。行业同质竞争以及政策压迫，促使先声药业尚在早期临床的“摇篮中”孵化的CAR-T产品面略巨大的压力和挑战，未来挤入市场并获取盈利的机会也似乎变得十分渺茫。仿制药业绩不佳，创新化转型加速进行就目前而言，仿制药业务依旧是先声药业获取收入的主要来源，且先声药业手中的这部分仿制药业务在市场上的竞争非常激烈。2020年绝大部分核心产品销售较上一年度有所下降。2017年至2019年，先声药业的收入分别为38.68亿元、45.14亿元及50.37亿元。2020年收入45.09亿元人民币，同比减少10.5%；实现利润6.64亿元，同比减少约33.8%。对于2020年报告期内收入减少的原因，先声药业解释，公司主力产品必存（依达拉奉注射液）未能成功纳入于2019年8月发布并于2020年1月生效的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。此外，报告期内，先声药业研发投入11.42亿元，占收入比例约25.3%，较2019年增长59.4%。从研发投入占比不难看出，先声药业正在从仿制药企业向创新和研发驱动的企业转型，不断加大研发投入，开发创新产品成为其战略重点。在去年，先声药业有两款创新药获批上市，分别是恩瑞舒（阿巴西普注射液）和先必新（依达拉奉右莰醇注射用浓溶液）。 与之相对应的，先声药业创新药收入占同期总收入比重上升，较2019年增长12.2%，创新药收入占同期总收入比重达到45.1%。随着近年来医保新政的推行，尤其带量采购冲击，仿制药企业原有的“高定价、高费用、高毛利”的销售模式面临新挑战。仿制药起家的先声药业自然需要进行快速转型，获取新的效益来源。 先声药业在研产品管线（资料来源：先声药业官网） 先声药业目前创新产品管线主要集中在肿瘤疾病、中枢神经系统疾病、自身免疫疾病三大领域，布局较为多元。目前已有6条管线进展较快，进入晚期及上市阶段。近两年或将迎来收获期。但是仔细观察其管道布局发现，肿瘤领域产品中，90%以上为靶向药物，尤其以其中布局的PD-1/PD-L1为例，其市场的创新药研发火热程度不言而喻。“姗姗来迟”的先声药业还能否从中分羹呢？   参考文章：贝壳社《国内首款CAR-T即将获批背后：扎堆CD19，商业化还在路上》  

文章来源：新浪医药   尽管目前新冠疫情仍然呈现全球流行、局部反弹的局面。但随着新冠疫苗在全球陆续投入使用，这场扑灭疫情的防控战终于迎来胜利曙光。   据新浪医药统计，截至上月中旬，全球已上市的新冠疫苗共有3类9种，这些疫苗的研发机构分别为：   mRNA疫苗：辉瑞、Moderna 腺病毒载体疫苗：俄罗斯卫星V、阿斯利康/牛津、强生、康希诺 灭活疫苗：科兴、国药北生所、国药武汉所   而在我国目前已有5款附条件上市或获准紧急使用的新冠疫苗的研发方，包括：   灭活疫苗：科兴、国药北生所、国药武汉所 腺病毒载体疫苗：康希诺 重组蛋白疫苗：智飞生物 整体来看，目前已上市的新冠疫苗主要集中在灭活疫苗、重组蛋白疫苗、载体疫苗（如腺病毒载体疫苗）、核酸疫苗（如mRNA疫苗）这几条技术路线上，这些疫苗包含了第一、二、三代疫苗技术。可以看到，当前疫苗技术升级正处于第二代疫苗向第三代疫苗迈进的节点，新冠疫苗的研发加速了第三代疫苗技术的应用与成熟。   据悉，一项来自新冠疫苗追踪器数据显示，截至北京时间4月23日8时，全球累计新冠疫苗接种数量约9.5亿。而最新数据统计，我国累计接种新冠疫苗已经超过2亿剂次。   值得关注的是，与国外新冠疫苗负面新闻此起彼伏的情况相反是，目前我国已上市的新冠病毒疫苗均呈现了良好的安全性。此前国家卫健委有关主管部门表示，无论采用何种技术路线，只要是国家已经正式附条件批准上市的疫苗，其安全性、有效性都有一定数据做支撑，潜在收益或已知收益大于潜在风险或者已知风险，公众可放心选用。   但同时也因为需求紧张，目前我国已经有许多地区的群众反映新冠疫苗第二剂次预约难的情况。在这样的情况下，单针接种方案越来越受关注。   由康希诺生物研发生产的重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）（Ad5-nCoV），是目前我国唯一获批的单剂新冠疫苗，被认为能更快速实现免疫保护，缩短接种周期，在更短的时间内实现群体免疫提供有力保障。   该疫苗在全球的三期临床试验中期数据显示：对所有症状总体保护效力分别为：单针接种28天后65.28%，单针接种14天后68.83%。对重症的保护效力分别为：单针接种疫苗28天后90.07%；单针接种疫苗14天后95.47%。   重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体)是一款“网红”疫苗，从研发之初就备受关注——这条技术路径曾经在对抗埃博拉病毒时一战成名；其次它是我国首个进入临床试验的COVID-19疫苗，也是全球首个进入I、 II 期临床研究的COVID-19疫苗。   那么，随着越来越多的新冠疫苗普及，我们需要进一步了解清楚——   什么是疫苗？疫苗的真正作用是什么？   新冠疫苗这些技术路径区别是什么？有哪些特点和优势?   备受关注的腺病毒载体疫苗能否弯道超车，成为人类抗击疫情的“尖刀斗士”？   ……   什么是疫苗？经历了怎样的变革升级？ 疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。   几百年来，疫苗的进化过程经历了一、二、三代的升级演化：灭活、减毒或无毒的完整病原体(整株疫苗)——亚单位苗和基因工程苗等——核酸疫苗（DNA疫苗、基因疫苗）。   第一代疫苗是使用完整的病原体作为疫苗，简单说，就是直接使用病毒，将病毒活性杀死或者降低其毒性，促使疫苗进入体内的时候，人体产生抗体，实现免疫的目的。   第二代疫苗将抗原精简为病原体的蛋白或多糖，可以通过基因重组技术来实现抗原设计，并在体外表达、提纯。相比第一代苗，第二代苗更安全，毒副作用更低。   第三代疫苗则是将抗原简化成顶层的核酸物质，接种后借用人体细胞实现一步到位的胞内抗原表达。目前，第三代疫苗在研发速度、产业化、以及疫苗的免疫原性上优势明显，应用前景良好。   从目前全球进展最快、成效最突出的新冠疫苗来看，除灭活疫苗是传统疫苗以外，以mRNA核酸疫苗、腺病毒载体为代表的第三代疫苗表现最突出。   其中，mRNA疫苗属于核酸疫苗，这是一种全新的技术路线。这种疫苗是指将在体外合成病毒相关序列mRNA传递到人体细胞内形成免疫。 […]

文章来源：汝爱一生   今年年初，礼来为我国乳腺癌患者们带来了开年惊喜。1月5日，礼来制药公司宣布其抗癌新药CDK4/6抑制剂阿贝西利（Abemaciclib）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，与芳香化酶抑制剂联合用于激素受体（HR）阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌初始内分泌治疗，或与氟维司群联合用于内分泌治疗失败的晚期或转移性HR阳性、HER2阴性女性乳腺癌患者。这次，小编为大家带来了阿贝西利与其他CDK4/6i的效价比。王者竞技，谁能一马当先，率先胜出？让我们一起来看看吧~  阿贝西利拯救晚期乳腺癌患者 此次阿贝西利的获批基于一项在中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的III期临床研究——MONARCH plus。该研究分为两组：队列A（n = 306）为阿贝西利联合芳香化酶抑制剂（AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌的初始内分泌治疗；队列B（n = 157）为阿贝西利联合氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌初始内分泌治疗进展后治疗。 结果显示，队列A中，阿贝西利+AI组与安慰剂+AI组的中位PFS分别为未达到和14.73个月；队列B中，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月。无论联合哪种内分泌治疗，CDK4/6抑制剂阿贝西利均能够显著提高反应率，延长患者的PFS。 在安全性方面也是可以耐受的。阿贝西利的主要不良反应是腹泻，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中阿贝西利+AI组为3.9%，阿贝西利+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。  CDK4/6抑制剂作用机理 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4 / 6)抑制剂作用于细胞周期并阻止G1至S期的进展。细胞从G1到S期的检查点，需要将视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，并通过CDK4/6对其进行修饰,该途径中的异常会导致持续的细胞增殖，与癌变有关。CDK4/6抑制剂治疗可防止Rb磷酸化，从而引起G1细胞周期停滞，阻止细胞分裂。 CDK4/6i同台竞技，谁与争锋？ 目前，临床上可使用三种CDK4/6抑制剂用于乳腺癌：哌柏西利、阿贝西利和瑞波西利。 辉瑞的哌柏西利于2018年7月获NMPA批准在中国上市，作为first in class的CDK4/6抑制剂，哌柏西利凭借市场先发优势，2019年全球销售收入达49.61亿美元。自2020年医保谈判未成功后，哌柏西利主动出击，自降达54%！125mg单价从原来的 29800 元降至13667元。不过此次降价后，将取消援助赠策。 2021年1月5日，礼来的阿贝西利正式在中国获批，成为国内第二款CDK4/6抑制剂。近日，也公开了其价格：150mg：7750元/盒；100mg：5681.95元/盒；50mg：3342.33元/盒。 目前两款国内已上市的CDK4/6i价格对比如下： 这么计算下来，哌柏西利降价后在价格方面确实更有优势，不过关于阿贝西利后续是否还有援助赠药政策，目前暂未公开。 疗效方面，在2020年SABCS大会上也有对比： PALOMA-2研究显示哌柏西利+来曲唑 vs 来曲唑mPFS为24.8个月vs 14.5月(HR=0.58, 95%CI :0.46-0.72)； MONARCH-3研究对比阿贝西利+非甾体AI vs非甾体 AI，mPFS 28.1个月VS 14.7个月（HR=0.54, 95%CI :0.41-0.72）； MONALEESA-2研究则显示瑞波西利+来曲唑 vs 来曲唑，mPFS为 25.3个月vs16.0个月(HR=0.56, 95%CI :0.43-0.72)； 结论：在一线治疗上CDK4/6i联合AI类药物可以使疾病进展或死亡时间翻倍，三款CDK4/6抑制剂疗效基本相当。  目前，在全球范围内，已上市四款CDK4/6i抑制剂，其中三种获批乳腺癌。在国内已有辉瑞的哌柏西利（商品名：爱博新）、礼来的阿贝西利（商品名：唯择）获批；其中，哌柏西利国内首仿已由齐鲁率先拿下，另该品种还有 6 家仿制药报上市。国内在研新药竞争也很猛烈，首当其冲的就是恒瑞的SHR6390片。  SHR6390拟纳入优先审批 4 月 21 日，CDE 官网显示，恒瑞的一款新型CDK4/6抑制剂SHR6390片上市申请被拟纳入优先审评，适应症为联合氟维司群用于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。  […]

前列腺癌是男性特有的一类癌症，也是困扰全球男性数千年的“杀手”。在古埃及的中年男性木乃伊身上，科学家就曾找到过前列腺癌的肿瘤，还发现这种癌症已经扩散到全身，影响各处骨骼。 在癌症越发肆虐的今天，前列腺癌已成为男性最常见的癌症之一。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，在全球男性中，前列腺癌发病人数居所有恶性肿瘤第2位（约141万），仅次于肺癌（约144万），死亡人数（约38万）位居恶性肿瘤相关死亡第5位；而在中国男性中，前列腺癌发病人数（约12万）和死亡人数（约5万）在男性常见癌症中分别居第6位和第7位。 前列腺癌的发生与多种因素有关，其中遗传是主要因素之一。流行病学研究显示，1位直系亲属（兄弟或父亲）患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的风险会增加1倍以上；2个或2个以上直系亲属患前列腺癌，相对风险会增至5-11倍；有前列腺癌家族史的患者比无家族史的患者确诊年龄约早6-7年。 图片来源：123RF 那对于有前列腺癌遗传风险的人来讲，该如何降低患癌风险呢？近日，一项在美国癌症研究协会（AACR）2021年会上发表的研究，可能为我们带来了答案。该研究结果显示，坚持健康的生活方式，可能会降低遗传高风险人群患致死性前列腺癌（转移性前列腺癌或前列腺癌特异性死亡）的风险。 来自哈佛大学公共卫生学院（Harvard School of Public Health）和哈佛医学院布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的研究人员，对美国卫生专业人员随访研究（HPFS）的数据进行了分析，共涉及10443名男性受试者。 通过对269个与前列腺癌风险相关的单核苷酸多态性（SNP）进行分析，研究人员计算了受试者前列腺癌多基因风险评分（PRS），以评估前列腺癌遗传风险的高低。评分越高，意味着前列腺癌遗传风险越高。 同时，通过问卷研究人员还收集了受试者的生活方式信息，并进行了评分。具体来看，以下6种生活方式，每满足1种，则得1分，未满足则得分为0。 1）从未吸烟或戒烟10年以上时间；2）体重指数（BMI）低于30 kg/m2；3）每周至少180分钟高强度运动，或420分钟中等强度运动；4）每周至少食用7份生番茄或相应营养含量的番茄汁；5）每周至少1份深海鱼，包括鲭鱼、鲑鱼、沙丁鱼和箭鱼等；6）每周加工肉类食用量少于3份，包括热狗、培根、腊肠等。（注：上述1份为65g） 总得分为1-2分，则属于生活方式最不健康；3分则为生活方式中度健康；4-6分，则为生活方式最健康。 此外，研究人员还统计了研究期间，受试者前列腺癌的发病和死亡情况。 图片来源：123RF 在平均长达20年左右的随访期间，共发生2111例前列腺癌事件，其中238例为致死性前列腺癌事件。 在调整其它因素影响后，研究人员发现，遗传风险高的人群，更易患前列腺癌；而坚持健康的生活方式，则有助于降低他们患致死性前列腺癌的风险。 与前列腺癌多基因风险评分最低的1/4受试者相比，评分最高的1/4受试者，与前列腺癌风险升高439%、致死性前列腺癌风险升高243%相关。 而在前列腺癌多基因风险评分最高的1/4受试者中，相比于生活方式评分为1-2分的受试者，评分为4-6分，与受试者患致死性前列腺癌风险降低50%相关。 由于该研究是观察性研究，只是显示了遵循健康生活方式，与前列腺癌高风险人群，患致死性前列腺癌风险降低相关，并未显示因果关系。 图片来源：123RF 研究作者、哈佛大学公共卫生学院Anna Plym博士指出，之前有研究发现，运动是致死性前列腺癌的保护因素，坚持运动有助于降低致死性前列腺癌风险。但其他健康生活方式对致死性前列腺癌风险影响的机制还未明确，还需要更多的研究来探索。 对于有前列腺癌遗传风险的人群，Plym博士建议应及时进行筛查，因为他们有着较高的患癌风险，早发现、早治疗，将有可能治愈前列腺癌；同时还应遵循健康的生活方式，以尽可能“抵消”前列腺癌或其它疾病发病风险。 中国《前列腺癌筛查专家共识》也建议，前列腺癌高危人群要尽早开展血清PSA（前列腺特异抗原）检测，高危人群包括：年龄＞50岁的男性；年龄＞45岁且有前列腺癌家族史的男性；年龄＞40岁且基线PSA＞1μg/L的男性。 当然，健康的生活方式也不能少，这样才能更好地降低遗传高风险人群患前列腺癌风险。   参考资料 [1] Healthy Lifestyle May Offset Genetic Risk in Prostate Cancer. Retrieved Apr 25 ,2021,from https://www.medscape.com/viewarticle/949334#vp_1 [2] 中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会前列腺癌学组. 前列腺癌筛查专家共识. 中华外科杂志，2017;55(5):340-342. [3] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 前列腺癌诊疗规范（2018年版）. […]

癌症难治，但也有奇迹。有一小部分晚期癌症患者，在接受治疗时疗效特别好，远超预期，生存期也明显长于类似的患者。他们被叫做“超级响应者”。 这些超级响应者，到底有什么特殊的地方？是什么让他们的治疗效果如此之好？ 近日，美国国家癌症研究所的Louis M. Staudt就分析了111名超级响应者的特征，找出了其中大约1/4患者治疗效果极好的可能原因[1]。这些原因大致分为四个方面：DNA损伤修复、信号通路、免疫因素和预后基因。接下来，我们就来看看这些超级响应者是怎么回事。 一、肿瘤的DNA损伤修复缺陷 第一位超级响应者是一位多形性胶质母细胞瘤患者，先后接受过手术切除、局部的卡莫司汀化疗和放疗，复发后又使用替莫唑胺，保持了10年以上的完全缓解。 第二位超级响应者患有的是转移性结肠腺癌，Ta在一次临床试验中接受了替莫唑胺联合试验药物TRC102的治疗，获得了至少45个月的近似完全缓解。 替莫唑胺是一种烷化剂，通过对DNA的烷基化造成肿瘤细胞DNA损伤而死亡。对于替莫唑胺造成的DNA损伤，肿瘤细胞可以通过两种方法去修复——直接修复和碱基切除修复。 研究发现，这两位超级响应者的肿瘤细胞，DNA的直接修复和碱基切除修复都存在缺陷，难以修复化疗造成的损伤。这可能正是他们获得极好疗效的原因。 另外，在替莫唑胺联合TRC102的试验中，还有一人DNA的直接修复途径存在缺陷，碱基切除修复正常，ta对治疗部分相应。而其余10位两种DNA修复途径都正常的患者则治疗无效。 治疗11年后仍完全缓解 铂类药物是另一类使用很广的化疗药，通过交联作用损伤DNA，需要同源重组修复。8例使用铂类药物的超级响应者中，有6例的肿瘤都存在BRCA1、BRCA2或PALB2的突变。 比如第三位超级响应者，一位HER2阳性的转移性乳腺癌患者，使用曲妥珠单抗、卡铂和多烯紫杉醇联合治疗后完全缓解持续7年。 该患者肿瘤中BRCA1完全缺失，BRCA2和BRIP1突变失活。这三个蛋白共同负责DNA的同源重组修复。正是这三个基因的缺陷，使该患者的肿瘤对铂类药物十分敏感。 患者肿瘤BRCA1完全丢失 二、肿瘤信号通路 第四位超级响应者是一位雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌患者。她的肿瘤同时还有高水平的HER2基因扩增，所以使用了曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗，获得了2.4年的持续部分响应。 这个患者，HER2基因虽然高度扩增，但HER2的mRNA水平很低，引起她超级响应的应当是阿那曲唑。 阿那曲唑是一种芳香化酶CYP19A1的抑制剂，这个酶在人体内催化睾酮转化为雌二醇的过程，是合成雌激素的一个关键酶。这位患者的CYP19A1表达恰好十分的高，放在美国癌症基因组图谱中能排到前1.5%，她的肿瘤可能极为依赖CYP19A1所产生的雌激素信号。这应当就是她治疗效果极佳的原因。 该患者CYP19A1表达很高 第五位超级响应者患有胃肠道间质瘤。Ta最初使用伊马替尼治疗，复发后又换用了舒尼替尼，获得完全缓解。 这位患者的肿瘤中，KIT基因高表达，而且KIT的11号外显子缺失，导致KIT蛋白被锁定在激活状态。 此外，舒尼替尼靶向的另外几种酪氨酸激酶——KDR、FLT1和FLT3，在这位患者的肿瘤中也高表达，这些是伊马替尼所不能抑制的[2]。此前也有研究发现，这些基因的表达与舒尼替尼的治疗效果有关[3,4]，应当就是该患者治疗效果很好的原因。 该患者肿瘤KIT、FLT1、FLT3和KDR均高表达 三、肿瘤的免疫状态 说到肿瘤就不能不说人体的免疫系统，这可是人体防癌抗癌的第一道防线。研究人员发现，这些超级响应者，整体上来说，肿瘤中的B细胞和NK细胞是比一般的患者更多的。其中一些超级响应者的肿瘤，在免疫方面还有独特的地方。 第六位超级响应者在免疫方面就很特殊。Ta患有转移性尿路上皮癌，在化疗、放疗和手术治疗失败后接受了PD-1抑制剂nivolumab的治疗，获得持续7个月的完全患者。接受类似治疗的尿路上皮癌患者，大约只有3%能获得这样的效果[5]。 这位患者的肿瘤中，PD-1和PD-L1的表达都很高，但这可能还不是最重要的。Ta的肿瘤里，MDM2基因和IFN-γ基因一并扩增了32倍。 MDM2是一个癌基因，可以抑制p53的活性。而IFN-γ可以增加MDM2的表达，进一步抑制p53[6]，使得肿瘤的基因组更不稳定，发生更多突变，产生更多新抗原。另外，IFN-γ本身在抗癌免疫中也有着复杂的作用[7]。这些因素的共同作用，可能是这位患者超级响应的原因。 更有意思的是，MDM2这个基因，在这个病例里可能是患者治疗效果好的原因，但还有研究认为，它跟免疫治疗超进展有关[8]。同一个基因，可能既能让免疫治疗效果很好，也能让免疫治疗发生超进展。 该患者的肿瘤细胞和肿瘤里的T细胞均表达IFN-γ 四、预后基因 研究还发现，几种特定的基因突变跟超级响应有关，比如IDH1-R132突变和POLE-V411L突变。这两个基因突变，前者影响DNA的甲基化，已被证明和胶质瘤预后良好有关[9]，后者影响DNA的复制，造成大量突变，大约是同类肿瘤的100倍，进而产生大量新抗原，影响抗癌免疫。 IDH1突变是胶质瘤超级响应的特征 五、天命之子 研究中，还有一位超级响应者同时具有四种超级响应者特征。这是一位IVb期子宫内膜癌患者，经紫杉醇、卡铂和替西罗莫司治疗后完全缓解5.8年。 这位患者的肿瘤，跟DNA修复相关的BRCA2、SLX4和WRN三个基因失活突变，使其对卡铂敏感，PIK3CA激活突变和PTEN失活突变使其对mTORC1抑制剂替西罗莫司敏感，MLH1基因被甲基化沉默使其微卫星不稳定，导致肿瘤微环境中免疫细胞丰富，是预后良好的一个特征。 一个患者集齐四种超级响应特征，可以说是天命之子了。 该患者肿瘤中MLH1基因被甲基化抑制 参考文献： [1]. Wheeler D A,Takebe N, Hinoue T, et al. Molecular features of cancers exhibiting […]

癌症治疗方案的怎么选，着实是一个令人头疼的问题。尤其是现在技术进步，可供选择的治疗方法更多，更容易出现“选择困难症”，免疫、靶向、化疗，不知该选哪些才好。 像近些年来最火爆的免疫治疗，对非小细胞肺癌、黑色素瘤等很多肿瘤都有很好的效果，一些患者药到病除，甚至晚期的癌症都能治愈。但在另一些患者身上，用了免疫治疗后，肿瘤却长得更快了，出现了肿瘤的超进展。 一边是很好的疗效，一边是超进展的风险，抉择起来确实困难。但另外一些患者的选择困难，看起来就有些“凡尔赛”了：比如说PD-L1表达大于50%的非小细胞肺癌患者，既可以单独使用Keytruda治疗，又可以使用Keytruda联合化疗治疗，治疗效果还都特别好，这该怎么选？ 从副作用上来说，化疗的副作用是比较大的。免疫治疗加化疗的副作用，也要比单纯的免疫治疗更大。价格上，免疫治疗+化疗也要多出一份化疗的花费，略贵一点。而在最重要的疗效上，加不加化疗会有怎样的差别呢？ 如果说免疫+化疗的效果更好，多花一点钱，多忍受一些副作用也未尝不可。但要是加不加化疗效果都差不多的话，又何必多花这钱多遭这罪。 在2016年10月，FDA批准了Keytruda用于一线治疗PD-L1表达超过50%的非小细胞肺癌，所依据的是KEYNOTE-024这项试验。该试验中使用Keytruda的患者中位无进展生存期达到了10.3个月，比化疗组长了4.3个月，死亡风险只有化疗组的60%[1]。 而在2019年4月，FDA又依据KEYNOTE-042试验批准PD-L1表达超过1%的非小细胞肺癌患者使用Keytruda联合铂类化疗。这一试验中，联合治疗相比化疗，降低了51%的死亡风险，其中PD-L1表达超50%的患者，死亡风险更是降低了58%[2]。 这样一来，PD-L1大于50%的非小细胞肺癌患者，既可以单独使用免疫治疗，又可以用免疫治疗联合化疗，到底哪个效果更好？ 针对这一问题，沃多瓦大学医院中心的S. Peters等人就对真实世界中，单独使用免疫治疗和使用免疫治疗联合化疗的PD-L1高表达非小细胞肺癌患者进行了分析[3]。 相比于使用联合治疗的患者，单独使用免疫治疗的患者普遍在基线时情况就较差，有更多的不利预后特征。但即使是这样，单独使用免疫治疗的患者和联合治疗的患者，在总生存期和无进展生存期上也没有显著差别。 唯一的例外是没有吸烟史的患者。这些患者中，免疫治疗联合化疗相比单纯免疫治疗，死亡风险降低了75%，优势很明显。但话说回来，肺癌患者中，不吸烟的才占多少？ 这样看来，对于大部分有吸烟史的非小细胞肺癌患者来说，用上了免疫治疗再联合化疗，生存期不会延长，副作用还更多，真是没必要。单纯使用免疫治疗就好了。 参考文献： [1]. Reck M,Rodríguez-Abreu D, Robinson A G, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy forPD-L1–positive non–small-cell lung cancer[J]. N engl J med, 2016, 375:1823-1833. [2]. Gandhi L,Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastaticnon–small-cell lung cancer[J]. New England journal of […]

作为一位肿瘤患者或家属，有些基本功课咱们必须得做，从知识恶补上来说，例如知道啥是基因突变、靶向治疗、免疫治疗等等就是必修课，因为只有这样，咱们才能更好地理解医生给出的治疗建议，在治疗决策的选择上也会更有底气。 但只知道“是什么”还不够，还得知道“是否适合我、受益有多少、治疗费用”等关键问题，今天咚咚就为大家准备了一个关于免疫治疗的问题列表，帮助咱们肿瘤患者和家属们直达关键问题。 01 肿瘤患者都适合免疫治疗么？ 作为21世纪最要的科学进步之一，免疫治疗近年发展迅速，日渐成为癌症治疗的主流模式。   凭借其对抗癌领域的贡献和重要地位，免疫学家James Allison教授和日本免疫学家本庶佑教获得2018年诺贝尔奖。这是近三十年来，诺贝尔奖首次向癌症治疗性药物取得的进展抛出橄榄枝。   与传统的化疗、放疗、靶向治疗直接攻击肿瘤细胞不同，免疫疗法针对人体自身的免疫系统，能够针对机体低下或亢进的免疫状态，人为增强或抑制免疫功能达到治疗疾病的目标，也因此有了治疗效果好、并发症少、术后患者恢复快等特点。 但是不同的肿瘤和疾病状态，是否都能使用免疫治疗呢？ 当然不是。咚咚建议大家，在了解新的治疗方式还是药物之前，一定要先关注它目前的试验数据，并结合自身的情况——如目前的治疗阶段（是术前、术后、一线、二线还是后线使用）、突变情况（如肺癌有相应驱动基因突变，更适合优先靶向治疗），更重要的是在专业医师的综合评估指导下使用。 但在这里，也要给大家补充一些数据信息。在同等条件下，对于适合免疫治疗的患者，临床数据显示： ● 对于可手术的早期患者，相比手术之后的辅助治疗，术前新辅助治疗可以延长生存期 ● 对于已经手术切除的患者，术后辅助使用免疫治疗相比再次复发转移后再使用生存期更长 ● 对于中晚期的患者，单用免疫治疗或者联合化疗或者联合抗血管生成药物，已成为多种实体瘤的一线治疗方案。 02 PD-1疗效怎样？ 以中国发病率和死亡率最高的癌症肺癌为例，从包括Keynote-001，CheckMate 017/057等几项大型的临床研究的五年生存数据中看出，部分患者已经实现了长期生存——在同一试验组中，免疫治疗VS化疗的患者，5年生存率相差6倍（29.6%VS 5%）！而其中用满两年的患者更是可以五年生存率78.6%的新高度，离“临床治愈”越来越近，这也是免疫治疗能风靡全球的“神奇”所在。   以达伯舒（信迪利单抗注射液）为例：根据ORIENT-11这项针对非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的随机、双盲、III期对照临床研究——信迪利单抗联合力培美曲塞二钠和铂类的治疗方案，显著延长了无进展生存期（PFS）。在IRC评估标准（最高评估标准）下，试验组和对照组的中位PFS分别为8.9个月 VS 5.0个月，风险比=0.482，即信迪利单抗组的患者相比对照组降低了52%的疾病进展/死亡风险，对比显著，目前总生存期（OS）数据还未成熟。   同时，免疫治疗有独特长尾效应，可重启患者的肿瘤免疫循环，进而为患者带来长期的生存获益和持久的免疫应答。   我们知道抗癌的目的，不仅要消灭肿瘤，这只是第一步，更重要的是要重启身体免疫系统，靠免疫系统识别并杀灭肿瘤，而从这方面来说，免疫治疗不仅给部分患者带来了肿瘤缓解，更带来了其他抗癌治疗所没有的长生存可能。 03 PD-1多久起效？ 简单来说，免疫治疗需要激活免疫系统才能作用于肿瘤细胞，因此起效需要时间。   根据临床试验数据来看，患者使用免疫治疗起效时间约为2-4个周期。从目前多数PD-1/PD-L1抑制剂的剂量和使用频次来讲，多数患者在用药后3个月（4个治疗周期）时就可以通过影像学检查了解免疫治疗对自己是否有效。   因此，在使用免疫治疗时，患者和家属需要以4个周期为预期观察治疗效果，从经济方面，也要准备好这笔【门槛费用】。 04 如果适合使用，免疫治疗要用多久？ 从目前的研究来看，抗肿瘤免疫治疗一般是用到两年或疾病进展，争取长期受益。 研究表明，免疫治疗拖尾效应明显： ● 坚持长期用药（50%的患者用药时间超过10.5个周期），每三位患者就有一位有希望活过5年。 ● 坚持长期用药后（50%的患者用药时间超过10个周期），可显著降低疾病进展风险52%。 05 免疫治疗起效后，能停药么？ 如上文讲到，区别于传统的肿瘤治疗，免疫治疗的一大特点就是其“拖尾效应”。   在整个治疗周期完成之后，患者有希望获得长期生存，但前提是需要遵医嘱坚持完整个治疗周期——即足量、足疗程的使用非常重要。   对于选择免疫治疗的患者，切记遵医嘱用药，如中途停药、换药，一定要征求医生同意，否则疗效将无法得到保障，并可能导致错失最佳治疗时机。 06 […]

文章来源：国际细胞临床与研究   恶性肿瘤患者的营养不良发生率高达40%～80%，31%~87%的恶性肿瘤患者在确诊之前已经出现体重下降。20%恶性肿瘤病人直接死于营养不良。   饮食营养是维持生命、保持健康的物质基础，在很大程度上饮食对机体的机能和状态有重要的影响。肿瘤化疗患者饮食护理的目的，就是通过合理调配饮食，来改善患者的营养状况，使其更好的接受化疗，改善身体状况。   今天四叶草营养商城 就来带大家了解下化疗各个阶段的饮食原则，希望对大家有所帮助。 化疗期间7个饮食注意事项： 1、进清淡、少油、稍凉食物，多吃水果。 2、保持室内空气清新。 3、少量多次进餐，避免过饱。 4、进食前可用淡盐水漱口，保持口腔清洁无异味。 5、尽量坐起来进食饮水，半小时后平卧。 6、试着与他人交谈或做深呼吸。 7、家属最好陪同进餐。 化疗阶段的患者如何饮食 ● 化疗前，增强肠胃功能 ● 化疗效果和患者体质的强弱以及营养状况密切相关。如果人体免疫力低的则化疗效果差，副作用也就大。因此化疗前要补充营养，增强体质，多摄入蛋白质；要补益气血，多吃健脾补肾的食物。 宜吃的食物有：大米、小米、玉米、薏米、燕麦、山药、莲子、山楂、黄豆、菠菜、圆白菜、白扁豆、南瓜、胡萝卜、香菇、金针菇、牛奶、瘦肉、芡实、人叁、玉竹、白术及豆制品、鱼类等。 不宜吃的食物有：绿豆、苦瓜、荸荠、柿饼、薄荷以及冷饮、生凉果蔬等。 食谱推荐： 鲜奶白菜 材料： 牛奶50毫升，白菜250克，食用油、盐、水淀粉各适量。 做法： ①将白菜洗净，切成段。 ②炒锅内放油烧热，将白菜倒入翻炒几下，加水，烧至八成熟，加盐调味。 ③将牛奶加入淀粉内混匀，倒在白菜上，烧开即可。 ● 化疗期间，改善食欲缺乏 ● 化疗期间，很多患者都会没有什么胃口，什么都不想吃，这是因为化疗在杀死癌细胞的同时，对消化道的正常细胞也有不同程度的损伤。这一部分患者除了要提供营养食品外，在饮食上还要注意选择更容易消化、新鲜味美、健脾开胃、帮助消化的食品。 宜吃的食物有：小米、糙米、燕麦、玉米、红枣、莲子、花生、百合、白萝卜、西红柿、洋葱、彩椒、鳝鱼、三文鱼、鳗鱼、瘦肉、甲鱼、苹果、番木瓜、猕猴桃、山楂等。 不宜吃的食物有：香肠、肥肉、烧烤、油炸类以及具有腥臭味的食品。 食谱推荐： 西红柿牛肉粥 材料： 西红柿1个，牛肉200克，大米50克，盐适量。 做法： ①西红柿开十字刀口，开水略烫后去皮，切碎；牛肉洗净，剁成肉馅；大米洗净，浸泡30分钟。 ②锅置火上，烧沸水，倒入牛肉馅，水开后撇去浮沫，再倒入西红柿以及大米。 ③大火煮滚后转小火，至粥煮熟后，加盐调味即可。   ● 化疗后，调五脏促吸收 ● 化疗后的初期，患者往往比较虚弱，只有给与足够的营养，才有可能足量、足疗程的完成化疗，保证化疗的效果。这个时期的患者依旧要保持高营养，全面营养的食品，如高蛋白和高维生素食品。待身体基本恢复后，再选择具有抗癌防癌作用的维生素和微量元素，以及可以提高免疫力的食品。 富含维生素的食物：维生素是抗癌必不可少的营养素，维生素能防止上皮细胞的转化，修复上皮细胞的损伤，故可预防各种肿瘤; B 族维生素缺乏可使肿瘤的形成和生长迅速加快;  维生素C 可阻断亚硝胺在体内的合成，降低肿瘤的发病率。 多进食含维生素的新鲜水果，如油菜、菠菜、小白菜、西红柿、橙子、山楂、鲜枣、弥猴桃等。 […]

文章来源：无癌家园   癌痛到底有多痛？据说癌痛的那种疼痛是无法用语言形容的。对于卡洛斯·吉尔（Carlos Gil）来说，他的噩梦就发生在2019年4月份，当时他患上了脊柱恶性肿瘤，由于肿瘤巨大以至于他的C7椎骨破裂。   作为四个孩子的父亲不得已睡在楼下的客房，咬着枕头睡觉，以防孩子们会听到他痛苦的尖叫声。 吉尔说，在那些漫长的痛苦中，一切仿佛像是终结一般。 吉尔参加完临床试验后治愈了大部分的颈部癌症，此为家中拍照 肿瘤缩小90%，从宣判“死刑”到抗癌成功的奇迹转变 然而奇迹总是在不经意间发生着。吉尔在接受定制的针对癌细胞内特定基因的癌症疫苗仅仅4个月后，他表示感觉好多了。而在此前，他被判了“死刑”，吉尔兴奋地回答道：“我是这种疗法可以抗癌成功的最好证明！”   加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心的医生说，吉尔的肿瘤比之前缩小了90%，当时他引起的疼痛非常严重，有时甚至会昏倒，肯定会引起瘫痪。但这是一个奇迹般的转变，表明了不断发展的癌症疫苗的治疗潜力强劲。 Moores癌症研究所与拉荷亚免疫研究所的免疫学家合作，正在研究这种新型肿瘤治疗方法，该方法使用基因测序来鉴定每例患者肿瘤内的独特突变，并制造出可以编程T细胞的肽类特殊分子，从而增强抗癌活性。 勇于尝试，可能下一个受益的幸运儿就是你！ 据无癌家园小编获悉，幸运儿不仅仅只有卡洛斯·吉尔（Carlos Gil）一个人，他是接受常规癌症疫苗治疗的5名患者中效果最好的。 此外，患者Tamara Strauss于2018年在该癌症中心接种了首个癌症疫苗，她患有的是高等级的IV期胰腺神经内分泌癌。 虽然她的肿瘤没有消失，但病情稳定了大约10个月之久，研究者证实疫苗正在发挥作用。而Strauss表示自己已经经历了多次化疗和腹部手术，简直苦不堪言，虽然肿瘤没有完全消退，但是病情没有进展已让她心满意足！ 博士为患者Strauss接种首款癌症疫苗 几十年来，癌症疫苗已经成为免疫疗法的一种形式，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤。 与化疗和放疗相比，癌症疫苗通常不会产生严重的副作用，与直接杀死肿瘤细胞和体内正常快速分裂细胞的化疗和放疗不同，癌症疫苗和其他免疫疗法是通过刺激机体免疫系统而发挥其抗癌作用的，仅针对肿瘤细胞，减少副作用的发生。 除了HPV疫苗是知名的预防性癌症疫苗外，目前全球首个也是目前唯一一个获得美国食品和药物管理局批准的癌症治疗疫苗是Provenge（sipuleucel-T），死亡风险降低45%，总生存期延长14.5个月，Provenge果然不负众望！这种疫苗第一次实现了利用患者自身的免疫系统攻击癌细胞的设想。 自从Provenge(sipuleucel T)获得FDA批准用于治疗前列腺癌以来，以树突细胞为基础的肿瘤免疫治疗正成为国内外研究的热点之一。目前已经有大量的研究处于不同阶段的临床试验中。   树突细胞疫苗在各大癌症中的研究盘点   树突状细胞疫苗实际上早已在动物实验和早期的临床试验中取得了很多重大突破，其中脑瘤，肾癌，黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段，有望上市。 1 AV-GBM-1疫苗——胶质母细胞瘤 2020年4月8日，新型树突细胞疗法AV-GBM-1的II期临床试验数据公布，研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。      在接受AV-GBM-1治疗的50例可评估患者的15个月的总生存率为76%，而对照组的287例接受标准治疗的患者的12个月和15个月的总生存率分别为61%和48%。这表明，接受AV-GBM-1治疗的患者15个月的总生存率提高了28%，疗效格外显著。   AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗，这种疗法理论上适用于所有的实体肿瘤。 2 肾癌——ilixadencel疫苗 ilixadencel（伊利沙定）是一款同种异体树突状细胞疫苗。研究显示，ilixadencel联合靶向抗癌药舒尼替尼一线治疗新诊断的晚期转移性肾细胞癌患者，与单独采用舒尼替尼治疗的患者相比，总缓解率提高一倍，完全缓解率更高，缓解更加持久！ 其数据格外亮眼！截至2020年8月的最新数据， ilixadencel组的中位总生存期尚未达到（vs 25.3个月），存活患者比例为43%，高于对照组的33%。且在随访中，ilixadencel组的5例完全缓解者仍然存活！ 值得庆祝的是，2020年5月，FDA授予了ilixadencel再生医学先进疗法（RMAT）资格。 3 黑色素瘤——TLPLDC疫苗 在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。 在遵循临床研究方案（PT）人群分析中，与安慰机组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高（62.9% vs 34.8%），表明疾病复发的相对风险降低了近50%。 在意向性治疗（ITT）人群分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月总生存率（OS）的改善趋势更强（86.4% vs 75.1%）。 4 卵巢癌、肺癌、 脑瘤、淋巴瘤、乳腺癌等树突细胞疫苗 除此之外，还有很多癌种的树突细胞疫苗格外引人注目。 如卵巢癌DCVAC/OvCA疫苗，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期延长一年多，且将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62％，总生存期显著延长13.4个月，中位数无进展生存期延长了1.8个月。 如肺癌CCL21-树突疫苗，在接种的第56天，25％的患者病情稳定（肿瘤的大小不增加或减少）。在54％的患者中，CD8细胞浸润于肿瘤中，在接种疫苗后患者的PD-L1表达也显著增加。 另外，脑瘤DCVax-L疫苗、淋巴瘤树突细胞疫苗、乳腺癌Her2脉冲树突细胞疫苗也都有不同程度的研究进展。 […]

文章来源：汝爱一生   4月23-24日，2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）盛大召开。今日下午，来自国内各地的专家们已对CSCO BC更新要点进行了解读，包括TDM1、曲帕双靶治疗、氟维司群单药或联合治疗推荐等级的调整；3种新药荣登CSCO指南；化免联合新模式的展开等等。“汝爱一生”已将重点内容整理出来供大家参考学习，新鲜出炉，速来查看！  HER2阳性乳腺癌 更新要点1 TDM1优先顺序提前，曲帕双靶荣登1级推荐！ 对于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌新辅助仅使用曲妥珠单抗、未达病理学完全缓解（pCR）的人群，2021版CSCO指南优先推荐TDM1；而对于HER2阳性乳腺癌新辅助使用双靶治疗、未达到病理学完全缓解的人群，2021版CSCO指南将曲帕双靶由原来的Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐。  且新增“新辅助治疗使用双靶的患者，若未达pCR，应合理选择后续治疗：在足疗程的前提下，若肿瘤退缩明显（如Miller&Payen分级达3～4级），专家组倾向继续使用双靶治疗；对于肿瘤退缩不明显（如Miller&Payen分级为1～2级），专家组更倾向换用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗。”  本次调整是基于APHINITY 6年随访IDFS获益结果：双靶治疗使复发风险显著降低24，绝对获益2.8%。  以及KATHERINE研究：TDM1在未达到病理学完全缓解的患者中具有显著的临床获益。较曲妥珠单抗3年IDFS绝对获益提高11.3%，降低复发风险50%。 更新要点2 吡咯替尼+卡培他滨升至2级推荐 在HER2阳性晚期乳腺癌解救治疗方面：对于没有用过赫赛汀或用过但符合再用的人群，将吡咯替尼+卡培他滨从3级推荐调整为2级推荐；对于赫赛汀治疗失败的人群，3级推荐新增奈拉替尼+卡培他滨。  更新要点3 新增三款新药：奈拉替尼、伊尼妥单抗和汉曲优 除了刚刚提到的奈拉替尼，本次2021 CSCO指南还新增了2个抗HER2单抗类药物：伊尼妥单抗和曲妥珠生物类似药。 本次新增是基于HOPES研究的阳性的研究数据：在晚期乳腺癌中，伊尼妥单抗+长春瑞滨 对比 长春瑞滨mpfs为39.6周vs 14周，伊尼妥单抗组的ORR达到46.7%。HOPES研究数据也成功让伊尼妥单抗获批上市。  除此以外，曲妥珠的生物类似药汉曲优的一项3期等效性试验的研究数据，也成功让汉曲优进入到市场。 HR阳性乳腺癌 更新要点4 氟维司群强势回归一线治疗 对于HR阳性晚期绝经后的患者，未经内分泌治疗的人群，氟维司群单药由原来的Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐；Ⅱ级推荐中新增氟维司群+CDK4/6抑制剂（2A）联合治疗。 对于TAM治疗失败的患者，AI治疗和氟维司群治疗的证据等级由1A下调为2A。 本次调整是基于MONALEESA-3研究，该研究纳入了未经内分泌治疗或内分泌治疗后进展的人群，氟维司群联合CDK4/6抑制剂显著改善OS和PFS，尤其是在一线治疗中PFS达到了33.6个月。  总结：对于早期术后辅助内分泌治疗，依然强调分阶段、分层次处理；而对于晚期解救治疗靶向联合内分泌治疗占主导地位。  三阴乳腺癌 更新要点5 TNBC首次独立，新增新辅助治疗方案 三阴乳腺癌首次从HER2阴性乳腺癌中独立；TP方案（紫杉类+铂类）由Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐；Ⅱ级推荐新增“参加严格设计的临床研究，如含白蛋白紫杉醇联合PD-1/PD-L1抑制剂”。  在三阴型乳腺癌新辅助治疗中涉及了三个临床研究：KEYNOTE522、Impassion031和NeoTRIP。从KEYNOTE522研究结果可以看出，对于三阴性乳腺癌PDL1阳性的患者，PCR可以达到将近70；但是在NeoTRIP研究中，两组结果相同，得到了阴性的结果。所以将这种严格设计的临床研究，化疗联合免疫的新辅助治疗新增为2级推荐。  更新要点6 鼓励术后开展化+免治疗新模式 对于术后完成辅助化疗的人群，新增2级推荐化疗后序贯卡培他滨。 这次新增是基于一项中国自己的研究SYSUCC-001的5年DFS和OS结果：试验组将DFS提高了近10%，OS提高了4%。    参考资料 REFERENCE 2021 CSCO指南大会