重磅速递 | 广谱肿瘤靶点“NTRK”续写传奇！六大实体瘤写进指南入脑效果强悍

文章来源：找药宝典

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。  

NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念，2018年11月26日，FDA批准Larotrectinib（拉罗替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。那么，两种药物在肿瘤治疗中疗效如何呢，我们来一探究竟。 

2020年柳叶刀上发表拉罗替尼临床数据：拉罗替尼治疗NTRK基因融合患者的17种肿瘤的客观缓解率（ORR）高达79%！其中有一些晚期患者的病灶完全消失。 且不论癌种，均有效！在肺癌的治疗上也显示出很好的疗效。

Meta分析显示，无论患者是否合并脑转移，均具有很好的疗效，合并脑转移患者ORR也高达75%，具有很好的颅内活性。 

柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的客观缓解率（ORR）为57.4％（31/54），4例患者（7％）达到完全缓解；27例患者（50％）达到部分缓解；9例患者（17％）达到病情稳定。不同融合亚型有效率相近。中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11个月和21个月。在肺癌亚组效果也很抗打。 

进一步分析显示，无论NTRK的突变类型是NTRK1、NTRK2还是NTRK3，均有疗效。且NTRK1和NTRK2患者全部显示有临床获益。 

合并脑转移的患者ORR也达到了55%。 

恩曲替尼治疗ROS1融合阳性患者，有效率86%；肺癌有效率77%！

近日，JCO发表恩曲替尼治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC最新数据，对161例随访≥6个月的患者进行了评估，经确认的ORR为67.1%（108/161，95%CI，59.3%～74.3%），中位DoR为15.7个月，12个月时的DoR率为63%。整体人群的中位PFS为15.7个月，12个月时的PFS率为55%；OS数据尚不成熟，12个月时的OS率为81%。 

恩曲替尼治疗ALK融合阳性的实体瘤患者，有效率57%！

有关ALK重排的肿瘤的数据仅限于I期试验，非小细胞肺癌患者的结果尚未公布。7例ALK重排实体瘤患者的ORR为57％，其中包括4例非小细胞肺癌。中位反应持续时间和PFS分别为7.4个月和8.3个月。鉴于有其他具有更高疗效的ALK TKIs可用，恩曲替尼在ALK重排非小细胞肺癌中的进一步发展仍不确定。 

针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药，可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）。

Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂，用于对抗TRK激酶区的耐药突变。LOXO-195是由Loxo Oncology公司开发的第二代NTRK靶向药。尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长，但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。目前观察到的突变主要是激酶溶剂前沿 G595R（TRKA）和 G623R （TRKC）以及DFG 部分的 G667C（TRKA）。拉罗替尼末端的吡咯环和苯环与突变后的TRKs产生较大的位阻效应，导致亲和力大大下降。基于以上结构特性，研究人员经过大量筛选，发现大环化合物LOXO-195可以保留其他作用力的同时有效降低位阻效应，从而大大提高亲和力。

AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验，11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 “溶剂前沿突变”（Solvent Front）的客观缓解率(ORR)达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调（65％），恶心/呕吐（50％），贫血（30％），肌痛，腹痛，疲劳和淋巴细胞减少（均为20％）。

在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗，称为序贯靶向治疗，可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。

Repotrectinib是TP Therapeutics公司开发一种针对ALK、ROS1和TRK家族激酶的抑制剂。Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司开发的一种口服多靶点靶向药，靶点包括ROS1、NTRK和ALK，于2017年获得美国FDA颁发的孤儿药资格。临床前研究显示，Repotrectinib可强效抑制NTRK野生型和突变型，抑制浓度远低于其他NTRK靶向药，而且对二代NTRK靶向药LOXO-195难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制。

2019年，研究者在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上发表了Repotrectinib（洛普替尼）对比其他ROS1抑制剂（TKI）治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。在一线治疗中，Repotrectinib的客观缓解率ORR达到了82%，对比其他ROS1抑制剂的靶向一线ORR：克唑替尼72%、塞瑞替尼62%、恩曲替尼77%、劳拉替尼62%，Repotrectinib的ORR遥遥领先。而作为二线方案，Repotrectinib的ORR也达到了39%。

除了上述两款专门针对NTRK的靶向药物外，目前的多靶药物中也含有NTRK靶点，可以作为潜在的治疗用药。