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重磅速递 | 广谱肿瘤靶点“NTRK”续写传奇!六大实体瘤写进指南入脑效果强悍

作者:半夏|2021年04月27日| 浏览:765

文章来源:找药宝典

神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因,在多种肿瘤中都有发现,在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%,但多出现于成人和儿童实体瘤中,包括乳腺类似物分泌癌(MASC)、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点,NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中,在NCCN指南中,NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。  

NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念,2018年11月26日,FDA批准Larotrectinib(拉罗替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。2019年8月15日,FDA宣布批准entrectinib(恩曲替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者,同时,FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。那么,两种药物在肿瘤治疗中疗效如何呢,我们来一探究竟。 

01

拉罗替尼

2020年柳叶刀上发表拉罗替尼临床数据:拉罗替尼治疗NTRK基因融合患者的17种肿瘤的客观缓解率(ORR)高达79%!其中有一些晚期患者的病灶完全消失。 且不论癌种,均有效!在肺癌的治疗上也显示出很好的疗效。

Meta分析显示,无论患者是否合并脑转移,均具有很好的疗效,合并脑转移患者ORR也高达75%,具有很好的颅内活性。 

02

恩曲替尼

柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的客观缓解率(ORR)为57.4%(31/54),4例患者(7%)达到完全缓解;27例患者(50%)达到部分缓解;9例患者(17%)达到病情稳定。不同融合亚型有效率相近。中位无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为11个月和21个月。在肺癌亚组效果也很抗打。 

进一步分析显示,无论NTRK的突变类型是NTRK1、NTRK2还是NTRK3,均有疗效。且NTRK1和NTRK2患者全部显示有临床获益。 

合并脑转移的患者ORR也达到了55%。 

恩曲替尼治疗ROS1融合阳性患者,有效率86%;肺癌有效率77%!

近日,JCO发表恩曲替尼治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC最新数据,对161例随访≥6个月的患者进行了评估,经确认的ORR为67.1%(108/161,95%CI,59.3%~74.3%),中位DoR为15.7个月,12个月时的DoR率为63%。整体人群的中位PFS为15.7个月,12个月时的PFS率为55%;OS数据尚不成熟,12个月时的OS率为81%。 

恩曲替尼治疗ALK融合阳性的实体瘤患者,有效率57%!

有关ALK重排的肿瘤的数据仅限于I期试验,非小细胞肺癌患者的结果尚未公布。7例ALK重排实体瘤患者的ORR为57%,其中包括4例非小细胞肺癌。中位反应持续时间和PFS分别为7.4个月和8.3个月。鉴于有其他具有更高疗效的ALK TKIs可用,恩曲替尼在ALK重排非小细胞肺癌中的进一步发展仍不确定。 

努力奋进的二代NTRK抑制剂,可解一代耐药

针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药,可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib(Loxo-195)和Repotrectinib(TPX-0005)。

01

Selitrectinib(Loxo-195)

Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂,用于对抗TRK激酶区的耐药突变。LOXO-195是由Loxo Oncology公司开发的第二代NTRK靶向药。尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长,但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。目前观察到的突变主要是激酶溶剂前沿 G595R(TRKA)和 G623R (TRKC)以及DFG 部分的 G667C(TRKA)。拉罗替尼末端的吡咯环和苯环与突变后的TRKs产生较大的位阻效应,导致亲和力大大下降。基于以上结构特性,研究人员经过大量筛选,发现大环化合物LOXO-195可以保留其他作用力的同时有效降低位阻效应,从而大大提高亲和力。

AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据,其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验,11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 “溶剂前沿突变”(Solvent Front)的客观缓解率(ORR)达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变(bypass)则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调(65%),恶心/呕吐(50%),贫血(30%),肌痛,腹痛,疲劳和淋巴细胞减少(均为20%)。

在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗,称为序贯靶向治疗,可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。

02

Repotrectinib(TPX-0005)

Repotrectinib是TP Therapeutics公司开发一种针对ALK、ROS1和TRK家族激酶的抑制剂。Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司开发的一种口服多靶点靶向药,靶点包括ROS1、NTRK和ALK,于2017年获得美国FDA颁发的孤儿药资格。临床前研究显示,Repotrectinib可强效抑制NTRK野生型和突变型,抑制浓度远低于其他NTRK靶向药,而且对二代NTRK靶向药LOXO-195难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制。

2019年,研究者在美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上发表了Repotrectinib(洛普替尼)对比其他ROS1抑制剂(TKI)治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。在一线治疗中,Repotrectinib的客观缓解率ORR达到了82%,对比其他ROS1抑制剂的靶向一线ORR:克唑替尼72%、塞瑞替尼62%、恩曲替尼77%、劳拉替尼62%,Repotrectinib的ORR遥遥领先。而作为二线方案,Repotrectinib的ORR也达到了39%。

03

其他NTRK抑制剂

除了上述两款专门针对NTRK的靶向药物外,目前的多靶药物中也含有NTRK靶点,可以作为潜在的治疗用药。 

 

参考资料

Dziadziuszko R, Krebs MG, De Braud F, et al. Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(11):1253-1263. doi:10.1200/JCO.20.03025.

 

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