缓解率最高达85%！三项重磅研究，见证RET非小细胞肺癌疗效的巨大变革！

文章来源：基因药物汇

在开始讲解之前，小汇想和大家分享一项很有意思的临床试验项目。

这项试验的名称是IMMUNOTARGET，主要用于分析不同基因突变类型的患者的PD-L1表达水平以及对于免疫治疗的响应率。

我们都知道大部分癌症都是“基因病”，那么基因突变造成的影响，是否会贯穿癌症发病与治疗的始终呢？

如今的非小细胞肺癌精准治疗是“两条腿走路”，指南推荐一部分突变类型的患者优先选择靶向治疗，但在靶向治疗失败之后、或没有靶向方案可以选择的时候，患者也可以选择免疫治疗方案。

但相同的免疫治疗，对于不同突变类型的患者的效果也不一样。2019年公开结果的IMMUNOTARGET试验，就评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率。

我们可以从结果中看出，BRAF、MET、KRAS突变的患者对于免疫治疗的响应率比较高，疾病控制率整体接近50%；HER2、EGFR、ALK、ROS1这些突变类型的患者，对免疫治疗的响应率比较低，但事实上这个问题并不严重，因为这些突变类型的患者，靶向治疗的选择非常丰富。

唯独RET，这一类型的患者对于免疫治疗的响应率很低（整体缓解率在10%左右，可以说是非常低了），靶向治疗方案的选择显然也不如另外四种类型的患者那么多。这项研究的结果公开时，首款RET抑制剂还未能获批上市。

自2020年首款RET抑制剂塞尔帕替尼（Selpercatinib，BLU-667）获批之后，RET才正式成为了一种治疗性靶标。

LIBRETTO-001试验评估了塞尔帕替尼（Selpercatinib，LOXO-292）治疗RET阳性的非小细胞肺癌的疗效。试验中纳入的患者分为经治患者与初治患者，也包括了一部分存在脑转移的患者，整体来说，疗效非常显著。

对于前期接受过化疗的患者，整体缓解率64%，中位缓解持续17.5个月，中位无进展生存16.5个月。

对于未经前线治疗的患者，整体缓解率85%，中位缓解持续时间及无进展生存时间未达到，1年无进展生存率高达75%。

对于基线存在脑转移的患者（11例），颅内病灶缓解率高达91%；仅有1例患者颅内病灶发生进展，且进展程度非常低，不足5%。这些患者中包括了一部分曾经接受过前线PD-1/PD-L1抑制剂或化疗的患者。

ARROW试验评估了普雷西替尼（Pralsetinib，BLU-667）治疗RET阳性非小细胞肺癌患者的疗效，同样纳入了初治患者与经治患者，并包括了一部分基线存在脑转移的患者。

对于未经前线治疗的患者，整体缓解率66%；对于前线接受过化疗的患者，整体缓解率55%。

中位缓解持续时间及无进展生存时间尚未达到，目前为止，在对于药物有响应的患者中，仍有超过60%的患者对于药物保持着临床响应，且有超过75%的患者仍在接受治疗。

这款药物也有治疗其它类型的RET突变阳性实体瘤的潜力，整体缓解率50%。

在基线存在脑转移的患者（9例）中，颅内病灶缓解率为56%，其中3例患者颅内病灶完全缓解。

“有药可用”之后，患者们自然会考虑“能用多久”这个问题。两款药物的缓解持续时间都不错，但仍然有相当多的患者，在用药之后或长或短的一段时间内，发生了耐药突变。

根据目前的研究证据，RET抑制剂最常见的耐药突变，即关守突变（Gatekeeper，如T790M之于EGFR）V804L，此外还有SFM G810A/S等。目前已有的两款药物对这些耐药突变类型的治疗效果并不够理想。

查阅文献，研究者指出现在已经有一款“第二代”的RET抑制剂，对于耐药突变具有比较好的抑制效果。

来自著名的转折点公司的TPX-0046，是一款第二代RET/SRC抑制剂，已经在临床前研究中被证实，对于包括SFM在内的各类耐药突变具有良好的抑制效果。