前天，萝卜和大家分享了一篇PD-1单抗长时间随访的文章；文章提到，PD-1抗体单独使用，可以将恶性黑色素瘤患者的5年生存率翻倍。文章发表后，吸引了很多咚友以及权威医院的教授和主任医师的点评、转载和讨论……这让萝卜，再一次受宠若惊。 今天萝卜给大家带来，另外一组来自美国癌症研究会(AACR)年会的最新数据：PD-1抗体和CTLA-4抗体联合治疗，用于恶性黑色素瘤，随访1年半的最新数据。142例患者，2:1分配到联合治疗组和单独治疗组。联合治疗组：PD-1抗体+CTLA-4抗体连用4次，然后换成PD-1抗体继续维持。单独治疗组：CTLA-4抗体+安慰剂连用4次，然后换成安慰剂继续维持。结果显示，联合治疗组的有效率达到了61%，而单药治疗组的有效率只有11%，差了6倍！   生存方面，联合治疗组1年的无疾病进展生存率是55.1%，单独治疗组1年的无疾病进展生存率是16.2%；联合治疗组1年半的无疾病进展生存率是53.4%，单独治疗组1年的无疾病进展生存率是8.1%……大家看出关键的东西再那里了么？聪明的咚友马上告诉萝卜，联合治疗组明显好于单独治疗组——五十几比十几大，这种一年级数学题交给菠菜就好了，大家还看出了其他什么名堂？ 萝卜还发现了这样一个秘密：55.1%与53.4%，几乎没有差别呀。什么意思？病人用上了联合疗法，过了1年，55.1%的病人，病情稳定，没有进展；过了1年半，原来稳定的患者，几乎全部还稳定，没有进展——那岂不是说，这50%左右的患者，有可能病情一直稳定下去！如果真的是这样，那就太给力了!研究人员显然也充满了类似的热切期待，他们宣布过半年以后，还会继续发布更新的数据，结果是不是如我们盼望的一样令人振奋，让我们拭目以待吧。 当然疗效好的同时，副作用是必须承受的代价。联合治疗组55%的患者出现了需要医学干预的较严重的副作用，通过停药或加用激素等免疫抑制剂可以控制。本来文章到上面的句号，就可以结束了。但萝卜考虑到智商极高的咚友们，肯定会反问萝卜一个致命的问题：我们都知道PD-1抗体比CTLA-4好一大截，你现在想告诉我们PD-1抗体联合治疗效果好于单药；但你上面的数据，拿PD-1抗体联合治疗组和CTLA-4单药相比，这不是挑一个软柿子捏嘛。A的战斗力比B强，你现在告诉我A+B比B强有个毛用；有本事，你让A+B和A去比呀！ 比就比，又不是没有人这么干过。去年7月的NEJM上就报道了这样的数据，萝卜给大家复习一下：945例晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分到PD-1抗体+CTLA-4抗体联合治疗组(A组)、PD-1抗体单药组(B组)、CTLA-4抗体单药组(C组)。咱们就直接忽略C组吧，看看A组对战B组，是什么战况。 结果如下，A组对战B组：无疾病进展时间，11.5月对6.9月；有效率：57.6%对43.75%；副作用：55.0%对16.3%。PD-1抗体联合治疗组对比PD-1单药组的优势，在PD-L1表达阳性的病人，更明显。 双拳难敌四手。两个免疫单抗连用有效率和疗效估计是要好一些，但费用和副作用并不是每个患者都能承受。让每一位咚友自己选择吧，同时让我们一起期待更好的联合方案！ 参考文献： 1.http://www.abstractsonline.com/Plan/ViewAbstract.aspx?mID=4017&sKey=371fa616-a0cf-4bf8-993d-ce424853b52c&cKey=d4d67737-7e76-4133-9869-263896d727e8&mKey=1d10d749-4b6a-4ab3-bcd4-f80fb1922267 2. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2006-17. 3. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl […]

美国总统们这次又有好消息了。 上周日，91岁的美国前总统卡特在他的家乡笑着宣布：我的医生认为我不需要继续使用药物治疗了，所以我停药了。从2015年开始，美国总统们似乎开始和癌症较上劲了。这一年里，黑人大叔奥巴马分别在年初与年末在国情咨询中提到了两个全新的计划：“精准治疗”和重启“登月计划”。远在美国的总统为广大病友送上了一份新年大礼和圣诞大礼。这两项计划均由美国现任副总统拜登负责。而拜登副总统刚刚从丧子之痛中解脱出来——副总统的儿子罹患脑瘤不幸去世。副总统拜登无疑是这项计划最合适的负责人。 与癌症扯上关系的还有一位美国总统，美国前总统卡特。卡特总统几个月前罹患了黑色素瘤（总统们饱受肿瘤的困扰忍不住让菠菜猜测是否由于太过忧国忧民思虑过多导致？看来菠菜也危险了）。 只是卡特总统这次并没有上演悲剧，反而惊天逆转，惊爆了大家的眼球。经过手术、放疗和PD-1抗体Keytruda的治疗，2015年12月6号，卡特宣布：我最近一次脑部磁共振成像（MRI）既没有发现原有癌症病灶的任何迹象，也未检测出任何新病灶。 卡特总统以自己的亲身经历为PD-1抗体做了一次活广告，也让PD-1抗体Keytruda的竞争对手，同样生产PD-1抗体的施贵宝充满了郁闷的心情。也为总统们的新计划“登月计划”成功做了背书：我们的计划并非异想天开。 这次，不甘寂寞的卡特总统又再次大跌了各位的眼镜。 1、卡特停药了 昨日，91岁的美国前总统卡特在他的家乡愉快的宣布：我的医生认为我不需要继续使用药物治疗了，所以我停药了。 卡特的发言人 Deanna Congileo在邮件中说到：卡特的医生会继续对他进行定期检查，防止肿瘤细胞卷土重来；如果真的复发，卡特会重新接受治疗。 2、卡特的治疗经历 2015年8月20日，在美国佐治亚州亚特兰大的卡特中心召开的新闻发布会上，近91岁高龄的美国前总统吉米·卡特宣布自己已确诊罹患晚期黑色素瘤，脑中的4个瘤块约2毫米大小。病灶最早在肝脏发现，在手术中发现了脑转移。他的治疗方案包括手术、放疗和抗癌新药PD-1抗体Keytruda。仅仅四个月之后，2015年12月6号，卡特宣布：我最近一次脑部磁共振成像既没有发现原有癌症病灶的任何迹象，也未检测出任何新病灶。不过，我将继续接受每隔三周一次的Pembrolizumab（商品名Keytruda）免疫治疗。2016年3月6号，卡特愉快的宣布停止PD-1抗体Keytruda治疗。 3、各路专家观点不一 美国癌症协会的副首席执行官 Len Lichtenfeld博士认为：很多医生都意识到PD-1抗体药物是黑色素瘤治疗领域的“规则改变者”，因为他对晚期黑色素瘤的效果实在惊人。但是，这个药很新，临床医生也都在学习如何使用以及使用多久之后可以停药。一些医生认为只要患者的状态还不错就应该一直使用PD-1抗体治疗，另外一些人认为PD-1抗体只需要使用一段时间就可以停药。关于卡特的停药，这是他的医生根据他的体征给做的决定，并不适合所有人。Douglas Johnson是尔特大学癌症研究中心的黑色素瘤专家，他认为： FDA并没有给出明确的PD-1抗体停药标准，一些治疗有效的患者也想停药但是很纠结，担心万一停药肿瘤再回来怎么办？这真的是一个很难回答的问题，不过我们确定一些停药的患者效果依然很好，但是这个药从临床试验到现在只有10年时间，我们真的不知道是不是所有的患者都是这样的。Tim Turnham是黑色素瘤研究中心的执行董事，他认为：卡特的的年龄和他一直比较忙可能是他停药的原因;当你有一个临床效果非常好的药物时候，真的很难决定什么时候该停药，这需要患者和医生讨论之后才能做决定。 4、菠菜歪歪 国内患者也经常咨询我们关于PD-1抗体何时停药的问题，为此菠菜君专门查询过一些临床资料，有些临床的设计是PD-1抗体最多使用两年，可以参考这个时间。另外，我们请教了一些国外的临床专家，医师们表示现在没有明确的指南可以确定何时可以停药。我们期待今年的ASCO年会可以有比较好的数据指导大家何时停药。 参考文献： http://abcnews.go.com/US/wireStory/spokeswoman-jimmy-carter-longer-cancer-treatment-37446171

目前，国内已经有一批患者通过各种途径进行PD-1抗体治疗。由于PD-1还没有在国内临床，国内大部分医生也没有经验，患者也只能在摸索中前进。咚咚肿瘤科已经对PD-1抗体使用做了很多的报道，也汇集了很多患者需要的信息，切实的帮助了很多患者。这次我们咨询了具有PD-1抗体临床经验的国外专家田刚博士，分享一些他在国外进行PD-1抗体治疗的经验。菠菜君觉得这是一篇收藏贴，尤其是对PD-1不了解的患者。 1、目前，PD-1抗体对哪些癌症效果比较好? 鉴于PD-1抗体的临床数据，FDA已经批准BMS的Opdivo抗体用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌，批准了默沙东的Keytruda抗体用于恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌;针对肝癌、结直肠癌和霍奇淋巴瘤等癌症的小型临床数据也值得关注。另外，罗氏的PDL1抗体Atezolizumab已经拿到好几种癌症的突破性药物地位。 2、患者进行PD-1抗体治疗的时候身体需要满足什么条件？ PD-1抗体对患者的身体要求不是很高，因为副作用很小。对肝功能的要求是胆红素不能超过正常的1.5倍，超过之后再用就要小心了，多注意观察肝功。对血常规的要求也不高，血小板很低也可以给药，PD-1药物不影响骨髓造血功能。对肾功能要求不高，不太正常也可以的，最好正常，因为它不通过肾代谢。对于很晚期的患者，由于PD-1起效的时间比较长，如果患者的身体状况很差，而且有很大的肿瘤，建议谨慎使用，一般要求预期的生存期至少2-3个月。对于一般患者来说，处在稳定期的时候使用的益处可能会更好。 另外，在临床试验中，有自身免疫病（红白狼疮，类风湿性关节炎，溃疡性结肠炎）活动期的患者不建议使用PD-1治疗，可能有较大的危险。如果患者自身免疫病处于稳定期的，可能可以尝试，但是危险依然非常大，一定谨慎。临床试验中，有自身免疫病的患者都是不能参加的。 3、PD-1抗体有导致肺炎的风险，使用之前有必要接种肺炎疫苗吗?如果患者使用之前没有接种疫苗，使用之后还能接种吗？ PD-1可能会导致一种类似自身免疫病的肺部炎症，比例不高，不超过10%。这种肺炎不是细菌性的肺炎，不能用抗菌素，需要用激素处理。肺炎疫苗是可以用的。关于什么时候接种，还有一定的争论。建议尽量不同时用，如果实在避免不了，就一块好用好了，一般不会有什么危险，但是具体有没有作用难说，所以还是能提前用就提前用。田刚医生的患者也有在PD-1期间使用感冒疫苗的，没有什么问题。 4、根据您的临床经验，PD-1抗体使用之后的常见副作用是什么？严重吗？ 副作用真的很少见。产生的副作用多数是免疫性的炎症导致的问题，比如免疫性的肺部炎症和免疫性的结肠炎。一位患者出现了很罕见的血小板减少性紫癜，停药之后，给了激素治疗，继续使用PD-1，也没有问题。一般也需要查查甲状腺功能，PD-1可能引起甲状腺功能低下和亢进。 有一例患者，发生免疫性的肝炎，转氨酶是正常值的50倍以上，住院三周，这种副作用很少见。大部分患者都是没啥明显的副作用，包括70岁以上的患者。 5、PD-1抗体使用之后副作用的发生和效果有关系吗？ 没有明显的关系。有人会认为自身免疫的副作用出现的越厉害效果可能越好，但是这个也是没有足够的临床试验证实。本来PD-1的副作用就很小，所以患者注射之后没反应也很正常。上面说的那一例严重肝炎的患者并没有效果。 6、PD-1抗体使用之后，要定期检查什么指标？ 每次用药之前查肝肾功能，电解质和血象指标。每次用药前都会查，中间不会查。要是患者有症状也会查查甲状腺功能，看看是不是异常，然后对症治疗。 7、PD-1抗体需要使用多久才能评价效果？ 如果病人没有症状证明疾病进展，一般2-3个月CT检查一次。临床试验中也是2-3次给药才做一次CT检查肿瘤大小变化。如果患者各方面状态都很好，建议3个月检测一次。另外，免疫治疗也有导致假进展的可能，所以在临床试验中，如果第一次CT患者肿瘤增大，还是可以继续进行治疗看第二次CT的结果。 8、如果使用PD-1抗体治疗之后如果效果很好，也会耐药吗？ 有些患者确实会有耐药发生，有些患者在8-10个月的时候可能会慢慢耐药，不同患者耐药时间也很不一样。根据一些临床试验的结果，长期有反应的患者大概不到20%，参考肺癌的几个三期临床试验。如果发生了耐药，建议换药继续治疗。目前，也没有被证实的能延缓耐药的方法。 9、在肿瘤的免疫治疗方面，除了PD-1抗体，还有别的新药或者疗法值得期待吗？ 在恶黑治疗方面，有一个叫做T-Vec的溶瘤病毒疗法，可以直接注射到表皮肿瘤组织中，FDA已经批准。病毒会在肿瘤细胞中复制并破坏肿瘤产生免疫反应。这种疗法不仅导致局部的肿瘤缩小，有些患者还会表现出转移处的肿瘤缩小的现象，很值得关注。 CTLA-4抗体现在也有在做肺癌的临床试验，可以关注。我们中心以前也做过一些肿瘤疫苗的临床试验，效果不好。 现在CAR-T也很值得关注，目前临床试验局限在在淋巴癌和血液病中，还处在早期阶段，很有希望；在实体瘤中也开始了一些临床试验，但是花费可能会比较大。 小分子药物和化疗药物联合PD-1类的抗体也值得关注，靶向治疗和化疗会造成肿瘤损伤，可能进一步增加机体的免疫反应，如果联合PD-1抗体效果可能更好，这里有一个很关键的问题是和PD-1如何联合，是分开用还是一块用，这里需要更多的临床数据摸索和证实。 田刚：医学博士，分子生物学博士，肿瘤专科医生，现为美国田纳西州韦斯特肿瘤中心血液医师，拥有美国多个州的行医执照，美国临床肿瘤学家协会(ASCO)、美国血液学家(ASH)协会、美国医生学院和美国内科学会成员，美国国家综合癌症网络(NCCN) 准则委员会肝胆癌症小组成员；担任超过50个II/III 期临床试验负责人(PI or Sub-PI)和I期临床试验的负责人(PI)，具备3年的CTLA-4抗体临床使用经验和2年的PD-1抗体临床使用经验。现已入驻咚咚肿瘤科，欢迎咨询。

2015年9月，洛克菲勒大学的Rony Dahan等研究人员，在Cancer cell杂志上发表了一篇关于Fcγ受体影响PD-1，PD-L1抗体抗肿瘤活性的文章，该研究显示Fcγ受体的参与可以增强PD-L1抗体的抗肿瘤活性，但是Fcγ受体的参与也可以降低PD-1抗体的抗肿瘤活性。这些研究结果表明对抗体的Fc段进行更为合理的设计可以使得抗体的抗肿瘤活性达到最优。 最初，一些免疫调节性的抗体设计侧重于抗体的Fab段，然而，最近的研究发现抗体Fc端与I型Fcγ受体(FcγRI)之间的相互作用对于这些免疫调节性抗体介导的体内活性发挥重要作用。I型FcγR按功能分为两类：一类是激活性FcγR，小鼠体内主要包括FcγRI，FcγRIII和FcγRIV，而人主要是FcγRIA，FcγRIIA，FcγRIIIA;第二类是抑制性FcγR，FcγRIIB(包括小鼠和人)。激活性FcγR的生物学功能是由胞内的 ITAMs(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs)调控，抗体Fc端与激活性FcγR结合后，通过胞内ITAMs促进细胞激活，内吞作用，吞噬作用。而抑制性FcγR通过胞内ITIMs(immunoreceptortyrosine-based inhibitory motifs)抑制细胞激活，内吞作用，吞噬作用。而对于一些抗肿瘤的抗体药物，抗体Fc端与激活性/抑制性的FcγRI结合后，会激活/抑制细胞吞噬作用，从而会引起肿瘤毒性，这种肿瘤毒性是由抗体依赖的细胞毒性(ADCC,Antibody-dependent cellular cytotoxicity)介导引起的，ADCC主要是通过NK细胞，巨噬细胞等表达I型FcγR效应细胞执行。所以，抗体的Fc端选择对于抗体体内抗肿瘤活性有非常重要的影响。为了检测不同的抗体Fc端对抗体体内抗肿瘤活性的影响，研究者通过对已有的PD-1，PD-L1的抗体进行改造，换上不同抗体亚型的Fc端，IgG1，IgG2α，IgG1-D265A(突变体，突变后不和任何FcR结合)，对MC38结肠腺癌的小鼠注射治疗，结果显示Fc端为IgG2α的PD-L1抗体抗肿瘤活性最好，而Fc端不与FcR结合的PD-1抗体抗肿瘤活性最好。 图1 嵌合PD-1/PD-L1抗体体内抗肿瘤活性 为了进一步探讨FcR的参与如何影响PD-L1抗体的体内抗肿瘤活性，研究人员制备了基因敲除小鼠，Fcer1g-/-(敲除激活性的FcγRs)，治疗后结果显示，在敲除激活性的FcγRs的小鼠上，Fc端为IgG2α的抗体抗肿瘤活性显著降低(图2)。通过进一步的检测TME(肿瘤微环境)和脾脏的髓系来源的细胞，结果发现，在敲除小鼠TME里CD11b+F4/80+细胞比例显著下降，而其他两种MDSC(髓系来源抑制细胞)细胞没有显著变化(图3)。这些结果显示，激活性FcγRs的参与通过ADCC减少小鼠TME里CD11b+F4/80+细胞比例，从而提高亚型为IgG2α的PD-1抗体的活性。 图2 嵌合PD-L1抗体体内抗肿瘤活性 图3 TME和脾脏三种MDSC细胞比例的变化 为了进一步探讨FcR的参与如何影响PD-1抗体的体内抗肿瘤活性，研究人员制备了基因敲除小鼠，Fcer1g-/-(敲除激活性的FcγRs)，Fcer2b-/-(敲除抑制性的FcγRs)和Fcer1-/-(敲除FcγRI)。治疗后结果显示，敲除Fcer1g-/-或者Fcer1-/-后，PD-1抗体4H2(IgG2α)的抗肿瘤活性最佳。通过检测TME和脾脏的CD8+T细胞，CD4+T细胞和CD4+Treg细胞，结果发现，在敲除Fcer1g-/-或Fcer1-/-的小鼠TME里CD8+ T细胞显著提高，而其他两种细胞没有显著变化(图5)。这些结果显示，激活性FcγRs(主要是FcγRI)的参与通过ADCC减少CD8 TILs降低亚型为IgG2α的PD-1抗体的活性。 图4 嵌合的PD-1抗体的体内抗肿瘤活性 图5 激活性FcγRs的参与通过减少CD8 TILs降低PD-1抗体的活性 研究的结果充分显示对抗体的Fc段进行更为合理的设计可以使得抗体的抗肿瘤活性达到最优。 （来源：源正细胞）

PD-1/PD-L1药物是当前备受瞩目的新一类肿瘤疗法，更是免疫治疗中的主力军。全球商业情报机构GBI发布的数据显示，预计到2022年，全球免疫治疗市场规模将从2015年的615亿美元扩大至742亿美元，或将占据肿瘤治疗的半壁江山。就国内而言，专家估计三年内将达到几百亿的市场规模。 据汤森路透Cortellis数据库预计，BMS的Nivolumab和默沙东的Pembrolizumab到2020年的销售额将分别达到60.46亿美元和39.22亿美元。此外，有机构预测2020年，罗氏的Atezolizumab销售额将达15.0亿美元;阿斯利康的Durvalumab销售额将达为12.0亿美元。4个产品销售额总计超过百亿美元。 如此肥沃的市场必然会引得国内外企业激烈相争，那么，近期PD-1/PD-L1领域有哪些值得关注的事情呢? 1、百济神州 PD-1单抗通过FDA的新药研究申请审评 1月8日，据百济神州官网消息，公司BGB-A317提交的新药研究申请(IND)已经顺利通过美国食品药品监督管理局(FDA)的审评。该药物是一种针对免疫抑制性受体PD-1的全人源单克隆抗体。这意味着针对BGB-A317的Ia/Ib期临床试验可以在美国开展。 百济神州高级副总裁、药政事务部首席总监闫小军女士说：“这是继百济神州小分子BTK抑制剂BGB-3111取得美国IND许可之后的又一次成功，是我们首个在美国获准进入临床试验阶段的生物候选药物。” 据悉，百济神州计划开展对BGB-A317作为单药疗法和联合疗法的临床开发，用于治疗多种实体瘤和血液肿瘤。通过美国FDA新药研究申请的审评后，公司可以开启在美国的多中心研究，探索BGB-A317在复发或难治性实体肿瘤患者中的疗效。该试验目前已经在澳大利亚开展，截至2015年11月30日，已有51名患者在该项研究中接受用药。 2、君实生物 国内首家PD1单抗获批进入临床 2015年12月24日，据CFDA官网消息，泰州君实生物医药科技有限公司申报的“重组人源化抗PD1单克隆抗体注射液”(受理号：CXSL1400138)药物已获批进入临床。 新三板挂牌上市的泰州君实母公司上海君实生物医药科技股份有限公司也于1月7日发布公告确认了这一消息。公告称，该品种为治疗用生物制品，用于包括黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种肿瘤的治疗，该药预计2020年上市销售。 3、PD-1领域国内其它部分企业动向 2015年卫计委重大新药创制专项已明确将PD-1、PD-L1等列为重要靶点，国内越来越的企业涉及这一领域。据悉恒瑞医药的PD-1单抗进入CFDA绿色通道，CFDA官网上该药目前仍处于“在审评”状态。嘉和生物计划将PD-1药物与其它自有产品进行联合用药开发与申报。 4、罗氏 拟计划递交Atezolizumab上市申请 在PD-L1领域需要关注的国际巨头包括默克/辉瑞、罗氏、AZ等。近日，罗氏公布了atezolizumab治疗局部晚期转移型尿路上皮癌患者的临床II期试验最新成果(项目编号IMvigor 210)。目前，罗氏已计划向FDA及其他审评机构递交该临床数据，并进一步寻求突破性疗法认定。 IMvigor 210研究结果显示，具有PD-1L高表达的患者中位总体存活期(mOS)达到11.4个月，而总体受试人群平均mOS仅为7.9个月。此外，在对atezolizumab存在疗效响应的受试患者中，84%受试者可不受PD-1L水平变化影响而获得病情持续改善，其中位总体生存期达到11.7个月。结果还显示，atezolizumab具有良好耐受性，出现的不良反应与之前公布的临床试验数据相似。 5、默克/辉瑞 Avelumab好消息不断 默克/辉瑞合作开发的抗PD-L1免疫疗法avelumab一直以来好消息不断。2015年下半年在美国监管方面接连收获了3个里程碑：孤儿药地位、快车道地位、突破性药物资格;且12月avelumab进入胃癌III期临床开发。默克与辉瑞计划启动2个关键III期研究，调查avelumab治疗晚期或转移性胃/胃食管交界处(G/GEJ)癌症的临床潜力。 进入2016年，默克-辉瑞联盟再度发力，宣布与Syndax制药公司达成战略合作，将avelumab联合后者在研的表观遗传学药物entinostat(恩替诺特)，用于先前已接受多次治疗的复发性卵巢癌患者。根据协议，Syndax将负责开展avelumab/entinostat联合治疗卵巢癌的一项I/II期临床试验。 6、国内PD-L1动向 在PD-L1领域，去年10月，国内精华制药集团股份有限公司发布公告称，公司与美国Kadmon Corporation公司签署了《合作与授权协议》，就VEGFR-2全人源单克隆抗体和PDL-1全人源单克隆抗体产品开发进行合作。据评估，此次合作中，PDL-1全人源单克隆抗体技术大中华区使用权评估价值2,622.02万美元。

据多方了解，BMS已经在今年7月份获得国家临床批件，按照预测，他们会在今年年底启动国内第一个用于治疗非小细胞肺癌适应症的临床研究。 1、PD-1作用机制 OPDIVO(BMS)和Keytruda(默沙东)都是一源化人单克隆抗体靶向作用于程序化死亡–1(PD-1)抗原分化群279(CD279)的细胞表面膜受体。PD-1是一种活化T淋巴细胞和B淋巴细胞表达的负性调节分子。PD-1与其配体，即程序化死亡–配体1(PD-L1)和程序化死亡–配体2(PD-L2)相结合，可导致下调淋巴细胞活化。抑制PD-1及其配体的相互作用，则促进针对外部抗原以及自身抗原的免疫应答和抗原特异性T淋巴细胞应答。这样可以恢复有效的免疫监视从而有效对抗肿瘤通过表达特异性抗原逃避有效的抗肿瘤免疫应答。 2、适用人群   3、市场前景 两个药品上市时间相差3个月，但BMS的OPDIVO的后来居上，从图中可以预测它在上市第二年销售额将突破10亿美金大关，PD-1将在不久的将来成为市场的Super STAR。 预祝BMS的PD-1 在中国的临床研究能够顺利开展，让更多有需要的患者可以从中获益，如希望了解更多肿瘤研发前沿资讯！ （来源：临床研究大汇）

今日，FDA正式宣布批准首个PD-L1抑制剂——罗氏atezolizumab（商品名Tecentriq）的上市许可，作为二线药物用于局部恶化或转移性尿路上皮癌的治疗。 比起预计的审批期限，这一次FDA提前四个与完成了审批。 与PD-L1抑制剂一同获批的，还有用于诊断肿瘤组织PD-L1表达水平的试剂盒Ventana PD-L1(SP142)。这意味着患者们对于PD-L1表达水平的检测又有了一个新的选择。 PD-L1抑制剂比起它的兄弟，PD-1抑制剂在上市时间上整整晚了两年。 在临床试验中，Tecentriq的总应答率达到了15%。其中PD-L1表达阳性的患者应答率为26%，PD-L1阴性的患者应答率为10%。 这个试验还统计了完全应答的患者（完全应答也就是肿瘤在影像学上消失且肿瘤标志物正常），完全应答率为5.5%。PD-L1阳性的患者完全应答率是12%，PD-L1阴性的患者完全应答率是2.4%。 值得一提的是在副作用方面，PD-L1抑制剂在临床中的表现优于PD-1抑制剂。这也就意味着PD-L1抑制剂在使用中出现副作用的几率进一步降低，对于一些身体条件不符或对PD-1抑制剂有严重副作用的患者而言，PD-L1或许是一个更好的选择。 同时，更低的副作用也就意味着更多的连用方案。相信在未来不长的时间里，一大波癌症药物将会与Tecentriq进行组合疗法的试验，可能意味着更加有效的治疗。 Tecentriq的下一个适应症目标是非小细胞肺癌，预计审批期限是2016年10月，根据目前Tecentriq的审批速度来看，或许不需要太多时间我们就能看到FDA批准它用于非小细胞肺癌的消息了。 关于给药剂量，目前已知的给药剂量是1200mg，不少于一小时的静脉滴注给药，每三周给药一次。这里目前菠菜得知的信息还没有涉及到关于体重与给药剂量的关系，菠菜将持续关注。 另外，Tecentriq的包装是1200mg的包装，药液共20ml。 咚友们关注的价格方面，在美售价约为1.25万美元/月。这个价格与目前的PD-1抑制剂价格十分接近。对于这个价格，相信各位咚友都松了一口气。 咚咚肿瘤科也将于近期上架PD-L1的检测，并且时刻关注着关于Tecentriq的信息，保障各位咚友能在第一时间用上PD-L1抗体。 咚咚肿瘤科，为您，我们还能做的更多。

6月16号， 默沙东公司宣布了一项重要的三期临床试验Keynote-024的新进展：在PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者中，使用Keytruda的患者在无进展生存期和总生存期方面均比使用化疗的有显著的优势。也就是说：对于PD-L1高表达的晚期非小肺癌患者，一线治疗使用Keytruda比化疗活得长，活得好。 由于数据太好，一个独立裁判组织宣布Keytruda获胜，之前接受化疗的患者可以接受Keytruda治疗，希望这些患者都有好的效果。 这是PD-1抗体冲击一线治疗的又一个重磅数据。菠菜君也简单给大家回顾一下PD-1/PD-L1抗体在肺癌一线治疗的数据。 1、Keytruda联合化疗用于肺腺癌——有效率71% 这是今年ASCO年会刚刚公布的小临床数据，招募未曾化疗的非小肺癌患者，没有EGFR和ALK突变，所以没有使用相应的靶向药治疗。 一共招募75名患者，分成三组，分别使用Keytruda联合化疗或者贝伐单抗治疗。 C组招募非鳞的非小肺癌患者，接受Keytruda联合卡铂和培美曲塞，24名患者17位肿瘤缩小至少30%，客观有效率71%，无进展生存期10个月。具体看下图： 除了默沙东，另外一个主打免疫治疗的公司BMS也不甘落后，把自己的俩王牌PD-1抗体Opdivo和CTLA-4抗体Yervoy联合用于一线的非小细胞肺癌，有效率达到了惊人的92%。 2、Opdivo联Yervoy一线用于非小肺癌——PD-L1强阳性患者有效率92% 招募3B-4期未经化疗的的非小肺癌患者，一线单用PD-1抗体Opdivo或者Opdivo联合Yervoy，经过大概一年的随访，在PD-L1表达强阳性的患者中，联合治疗组的有效率高达92%，碾压Opdivo单药50%的有效率。具体如下： 说到PD-1通路抗体，还有一个罗氏的PD-L1抗体Tecentriq，就是我们之前老说的MPDL3280A，又叫Atezolizumab，这么多名字菠菜也是懵逼了，我还是习惯3280A。 3、PD-L1抗体Tecentriq联合化疗针对非小肺癌——有效率67%凭借比较好的二期临床数据，罗氏的PD-L1抗体Tecentriq已经上市。Tecentriq针对肺癌的不少临床数据也已经公布。 2015年ASCO公布了罗氏的PD-L1抗体Tecentriq联合化疗的1b临床数据，招募37位患者，接受Tecentriq联合卡铂+紫杉醇或者卡铂 +培美曲塞或者卡铂+蛋白结合型紫杉醇，总的有效率是67%，最重要的是发现有效率和PD-L1表达没有关系。 期待PD-1/PD-L1抗体给肺癌患者带来更多的福音。 颤抖吧，小肺癌~ 参考资料： http://www.mercknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/mercks-keytruda%C2%A0pembrolizumab-demonstrates-superior-progression-free- http://abstracts.asco.org/176/AbstView_176_167088.html http://meetinglibrary.asco.org/content/148182-156

事件回顾： 2015年9月3日，恒瑞医药发布《关于许可美国 Incyte 公司在国外开发和销售PD-1抗体的公告》，宣称“公司将具有自主知识产权的用于肿瘤免疫治疗的PD-1单克隆抗体项目有偿许可给美国Incyte公司，Incyte公司将获得除中国大陆、香港、澳门和台湾地区以外的全球独家临床开发和市场销售的权利”。 根据协议，恒瑞医药将获得以下回报： 1、首付款 协议签订且收到恒瑞收据后30天内，美国Incyte公司将向本公司支付首付款2500万美元。 2、里程碑付款 (1)上市里程碑付款：SHR1210在欧盟、美国、日本成功上市后，美国Incyte公司向恒瑞支付累计不超过9000万美元的里程碑款； (2)临床优效里程碑付款：SHR1210在国外临床试验结果取得优效，美国Incyte公司向恒瑞支付1.5亿美元； (3)销售业绩里程碑付款：SHR1210年销售额达到不同的目标后，美国Incyte公司向恒瑞支付累计不超过5.3亿美元的里程碑款。 3、销售提成 SHR1210在国外上市后，恒瑞按照约定比例从其年销售额中提成。 恒瑞以如此诱人的回报售出SHR1210的海外权益，表现出了公司在创新药领域的绝对实力，标志着公司继仿制药国际化后，在创新药全球化方面取得了重大突破。这也是中国企业第一次转让创新生物药品，是国家创新生物药品国际化的一个里程碑。毫无疑问，这也给中国医药行业的国际化发展注入了一剂强心针。 今天，我们试着来解读一下该事件的始末，以及恒瑞医药的国际化对我们有哪些借鉴意义。为便于让更多肿瘤治疗领域内、尤其领域外的读者更好的了解事情始末，本文力求以简洁明了的语言一问一答进行阐述。 一、 PD-1是个什么鬼? 其实在微信号《HPC药闻药事》之前的文章“PD-1的逆袭，是甘霖还是风暴?”中已有过详细的阐述。在此简述一下： PD-1于1992年由一个名叫Honjo的小日本所发现（呼吁一下：我们要谨记这些兢兢业业的科学家，蔑视那些不敢于承认历史的个别人）。 PD-1同大名鼎鼎的P53、Ras、HER2、BRCA1、BRCA2、Bcl-2等等一样都属于肿瘤治疗的分子靶标。不同的是，PD-1，Bcl-2属细胞程序性死亡中的免疫球蛋白之一。 PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。 二、恒瑞一个PD-1抗体竟然能够卖这么多钱，还竟然从美利坚跑到中国来购买，收购方不会是暴发户或是脑袋烧包了吧？ 1、我们且看美国佬“Incyte公司” Incyte是美国最热门的生物技术公司之一，主要从事具有自主知识产权的肿瘤治疗和炎症治疗产品的研发和销售，已在纳斯达克上市，市值约200亿美金。 Incyte公司2015年在美国福布斯杂志“全球最具创新力的公司”排行榜生物医药领域排名第三。 Incyte公司仅有专利药JAKAFI上市，JAKAFI为口服JAK1/2抑制剂，用于治疗骨髓纤维化及真性红细胞增多症。 其在研产品IDO抑制剂Epacadostat(INCB24360) ，正在与不同抗肿瘤药物测试联合用药效果，用于治疗非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺与弥漫性大B细胞淋巴瘤等诸多疾病，是Incyte产品线里最值钱的资产。——Incyte公司收购恒瑞该PD-1制剂，推测其目的是测试PD-1与epacadostat的联合用药效果，扩充公司的免疫治疗复方组合。 该推测的依据是2014年Incyte公司先后签署了下述四个公司的PD-1/PD-L1产品与epacadostat(INCB24360)在I/II期的反应： Incyte & 默沙东 Keytruda(pembrolizumab) Incyte & 罗氏 MPDL3280A Incyte & 阿斯利康 MEDI4736 Incyte & 百时美施贵宝 Opdivo(nivolumab) 与这么多巨头的合作，可见Incyte公司在此方面的执着与不惜血本。 2、现有PD-1抗体药物 PD-1虽然在过去的二十余年中被冷落，然而其价值正在逐步被发现。目前上市品主要有两个： 一是百时美施贵宝的Opdivo(nivolumab)，主要作为末线药物治疗黑色素瘤，于2014年7月获日本批准，是全球批准的首个PD-1抑制剂，2014年12月获FDA批准，2015年再次获得FDA批准用于非小细胞肺癌。 二是默沙东的Keytruda(pembrolizumab)，用于治疗不再对其它药物响应的晚期或无法切除的黑色素瘤患者，于2014年9月初获FDA批准，是美国批准的首个PD-1抑制剂。 据《华尔街日报》报道，默沙东Keytruda的定价为每年15万美元，而BMS的Opdivo在日本的价格为每年14.3万美元(PD-1抑制剂的特点是响应时间长，治疗生存期长，用药周期长)。 值得一提的是，这两个药物都获得了FDA孤儿药的认定，并得到“突破性疗法”资格的认定从而获得加速审评。 三、PD-1抑制剂如此好东西，恒瑞为何不完全自己去做? 纵观恒瑞药品国际化历程，其国际化战略主要包括：仿制药国际化和创新药国际化。 在仿制药国际化方面，继2011年第一个获得FDA制剂上市许可“伊立替康注射液”之后，2012年“注射用奥沙利铂”欧盟获批，2013年“来曲唑片”在美国及欧盟获批、“加巴喷丁胶囊”在美国获批，2014年“注射用环磷酰胺”在美国及欧洲获批、“吸入用七氟烷”在欧洲获批、“注射用奥沙利铂”在美国获批，2015年“注射用伊立替康”在日本获批。仿制药制剂出口储备品种日渐丰富，逐渐形成系列产品集群。 […]

最近，新英格兰正式发布了BMS抗体Opdivo针对非鳞的非小细胞肺癌的三期临床数据checkmate-057：针对复发的3b/4期的非鳞状非小细胞肺癌，Opdivo 3mg/kg，2周一次，对照组是多西他赛。12个月的生存率，Opdivo 51% VS 多西他赛 39%。整个临床试验和结果如下图：   另外，这个临床还做了很有意思的亚组分析。 1、抽烟的患者 VS 不抽烟的患者 这里抽烟的具体判定标准文章中没有说，。可以看到在458名抽烟的患者中（包括现在仍然抽烟和曾经抽烟），使用Opdivo的效果比不抽烟好很多(HR=0.7)。而对于从来不抽烟的118名患者，从HR值来看，Opdivo和多西他赛差不多。 2、EGFR突变的患者 在82名确定有EGFR突变的患者中，使用Opdivo没看到有任何的优势，反而感觉效果不如多西他赛(HR=1.18)。据小道消息说，国内Opdivo针对肺癌的临床排除EGFR突变的患者（纯小道消息，未核实）。 3、KRAS突变的患者 在62名有KRAS突变的患者中，使用Opdivo的效果比多西他赛好的多(HR=0.52)。 提醒患者：以上的分析都是基于临床试验的亚组分析，样本都比较小，仅仅是趋势，并不是结论。 这个图很好看懂，大家仔细看那个小黑点，小黑点在虚线左边的话就是Opdivo好一些，越往左越好（HR越小于1越好）；反之，小黑点在虚线右边的话，就是多西他赛效果好。 为什么抽烟的和EGFR不突变的患者使用Opdivo的效果好？ 一个可能的解释是抽烟和EGFR不突变会让肿瘤细胞有更多的突变，已经有研究表明PD-1抗体的效果跟肿瘤细胞的突变程度有关系，突变越多效果可能就越好。恶性黑色素瘤的突变频率很高，所以这种肿瘤对PD-1抗体治疗很敏感。 抽烟的肺癌患者中的基因突变数目是不抽烟的10倍还多。不吸烟或偶尔吸烟者的肺癌基因平均突变数是18，最多的一个也仅是22个，而长期吸烟者的平均基因突变数是209，最多的一个吸烟病人高达1363。而对于EGFR突变的患者来说，也有研究表明EGFR突变的患者肿瘤组织的突变频率比EGFR不突变的要少，所以对于不突变的患者Opdivo的效果可能会好。 参考文献： Borghaei H,etal. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1627-39

经过憨豆精神同意，我们转发一下他关于PD-1抗体使用的一些想法，关于使用的花费、风险和使用时机，非常的接地气，感兴趣的患者一定看一下。 1、费用和风险 在我的印象中，PD1一是贵，二是风险大，所以我迟迟未动手，很多人问我有什么想法，我都说：暂不考虑。 最近围绕着“贵”和“风险”细想，越想越觉得未必。 譬如“贵”，如果算总帐，那是极贵的，如果付了全部的款项而未入20%的有效范围里，就确实贵也确实冤，但人家药商没叫你一步到位付清全部款项才开始，你可以逐支针逐支针地投入，看见效果了再追加，有点不见鬼子不拉弦的味道，这样，你的投资风险就大大降低，如果打了4、5次甚至5、6次都毫无效果，你就赶快收兵，那时的损失很有限，你结束了那买卖，仍然有一大笔钱用于后续的治疗。如此操作，原本觉得很贵，因中途撤退也就不贵了。假如中途不撤退，继续打下去，那可是天大的好事啊，眼见着癌日益枯竭，到最后枯竭，掏那么100万200万，还是值得的，比起化疗和什么刀什么刀花掉，简直大赚了。 解决了“贵”，现在来解决“风险”吧。从使用过PD1的案例来看，风险确实不少，尤其是我这等肝移植受者，每天都吃着免疫抑制剂的，风险更比别人大得多。PD1本来是在免疫哨卡上作文章的，不存在提高免疫，但事实上使用的人或多或少或强或弱都被提高了免疫。对于以为“提高免疫是绝对好事”的免疫知识缺乏者来说，正是求之不得的美事，可是对于曾经遭受过猛烈排斥的我来说，可是狮虎猛兽。据我观察，使用PD1的人大多数都会发生突如其来的炎症，或肝，或肺，或其他，非菌非病毒的肝炎或肺炎，实际都是自身免疫的攻击，这样的攻击如果不及时处理或处理不好，是要命的，至少会让体质迅速下降。 很明显，2mg/KG的PD1在若干次注射之后，很可能会使T淋巴细胞大量地悄悄增殖，并且逐步聚集在将要发起攻击的区域，然后在某个时刻，免疫司令部一声令下，潜伏多时的T淋巴细胞开始出击了，大片大片的细胞组织管是不是癌都如同面临急风骤雨一律萎缩坏死……这是必然的吗？等等，假如不是2mg而是1mg甚至0.5mg/KGk呢？T淋巴细胞的增殖速度和集结速度是不是相应地减少和放缓？对细胞组织的攻击力度是不是大幅度地减轻？这样，炎症风暴是不是就可以避免了？或者至少来得不再猛烈？ 是的，PD1这个大兵团变成小分队了，自然掀不起大浪来。现在的问题是：大幅度减少PD1的剂量，会不会因稀释之后变成白开水，让你一次一次地注射也不起任何作用，如泥牛入海？ 我想不会，PD1不是杀癌细胞的化疗药，也不是抑制基因靶点的靶向药，它只是可以打开体内无数可以遮掩癌细胞的盒子的开关的钥匙，如果体内有10万个这样的开关，那么一把钥匙就可以打开1/100000个开关，不会因为开关多而钥匙少而一个开关也打不开，只是少量的钥匙要打开大量的开关需要更多的时间。如果时间需要太多，可能没多少个开关被打开时癌细胞就增殖及至全身了。所以，每次注射PD1的量也不能太少。 需要多少才合适？这需要摸索，或摸着石头过河，打一针，看一看，从少到多，在避免发生免疫风暴的前提下尽可能地多。据说，PD1打开一个开关后，不是就此了事，而是被打开了的开关一定会加进“打开”的大军里，也就是说癌细胞被改造也成为“解放军”或“革命者”，为后来的抗癌建功立业。 如此想来，PD1并不是遥远的事，细细想好后，凭着微薄的财力，加上前几次的减量注射，也是可以尝试的。 以上的想法，供各位参考。 2、使用时机 PD1不是最后一搏。 或许因为PD1给人的印象是“最贵”，或许因为PD1太光辉夺目，很多人都把它看成是最后的杀手锏，不到最后时刻决不使用，这样最后一搏地用PD1，绝大多数是不会有奇迹出现的，明明可以创造奇迹的工具，这时候抓住它大都成为马上没顶的稻草。因此，在过往的PD1历史里，太多的无效太多的失败其实都因为没有正确认识PD1和在合适的时候使用PD1。 我想，正因为它最贵，所以使用它的时机最讲究，要求最高，否则就是浪费，甚至成为压倒骆驼的最后一根稻草。 什么样的时机呢？应该是癌的发展相对缓慢病情相对平稳的时候，譬如刚吃了有效的靶向药，敏感而有特异性的肿瘤指标（如肺癌的CEA、肝癌的AFP）大幅下降至历史最低点，或虽然不是最低点但几个月来只是小幅度升降；或者CT影像显示肿瘤尺寸缩小，或者虽然不缩小但与几个月前相仿；此外，身体没有感染、没有血栓、血象不是太差、肝功正常或基本正常、电解质正常、能吃、能拉、能活动……只有这样平稳的良好状态，才保证使用PD1之后一段时间里仍然平稳，不至于让一些突发事件发生而影响PD1的持续治疗和效果。 假如癌正在迅猛发展，打下的PD1开启免疫开关让T淋巴细胞把癌细胞辨认和消灭，这过程的速度和范围却远远低于癌的发展，那么就如同杯水车薪了，结果只能是被铺天盖地的癌淹没；假如血液高凝状态，病人又卧床不起，一边打PD1但D-二聚体一边升高，某一天就出现深静脉血栓，就不得不住院取栓或溶栓；假如感染已经存在，一边打PD1一边感染加重，发烧、胸水、呼吸窘迫，就不得不停止PD1，不得不上大剂量强力的抗生素……如此类推，任何一件计划外的事故都可能会把PD1的治疗计划破坏，甚至功亏一篑。 因此，选择一个好的时机开局，是PD1获得疗效的保证。我想，在打下第一针之前，作一次全面的血液检查是十分必要的，如果肿瘤指标不敏感，还需加上CT检查。如果检查发现有何不妥，就必须把PD1押后，先把“不妥”处弄妥。 打下第一针的21天之后，有条件的应该检查肿瘤指标、肝功、血常规;如果在这期间出现某些症状或不适，也应及时检查对应的项目，以便把偏差及早纠正。然后才根据第一针后的情况确定打第二针和第二针的剂量。 这样摸着石头过河虽然麻烦一些，但可以确保PD1的安全性，免得免疫过高出了大问题也不知道。 以上的想法，供各位参考。

美国制药巨头默沙东(Merck & Co)近日公布了在研PD-1免疫疗法Keytruda(pembrolizumab)关键II/III期KEYNOTE-010研究的积极顶线数据，该研究在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中开展，首次采用基于PD-L1表达状态的前瞻性测定方法，评估了Keytruda相对化疗的潜力。 研究数据显示，在任意PD-L1表达水平的NSCLC患者中，与化疗相比，Keytruda显著延长了总生存期(OS)。相关研究数据已在线发表于《柳叶刀》，同时已提交至2015年12月18日至21日在新加坡举办的第一届欧洲肿瘤内科学会(ESMO)亚洲区域大会(ESMO Asia 2015)。 基于KEYNOTE-010研究的数据，默沙东已计划在2015年底向FDA提交Keytruda的补充生物制品许可(sBLA)，同时计划在2016年初向欧洲药品管理局(EMA)提交Keytruda的上市许可申请(MAA)。 KEYNOTE-010研究涉及1034例表达PD-L1(肿瘤比例得分TPS≥1%)的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。研究中，与多西他赛化疗组(n=343)相比，FDA批准的Keytruda剂量组(2mg/kg，每三周一次，n=345)和一种实验性剂量组(10mg/kg，每三周一次，n=346)具有相似的结果。PD-L1表达状态采用安捷伦旗下Dako北美公司开发的免疫组织化学伴随诊断试剂盒PD-L1 IHC 22C3 PharmDX进行评估。来自KEYNOTE-010研究的发现，是基于最终研究分析。中位随访时间为13.1个月(IQR，8.6个月-17.7个月)。 1、总生存(OS)数据 在整个研究人群(所有PD-L1表达水平)中，与多西他赛化疗组相比，Keytruda 2种剂量治疗组总生存期(OS)均显著延长。具体为，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组OS提高29%(HR 0.71, P=0.0008; 95% CI,0.58-0.88)，预计的一年总存活率为43.2%，中位OS为10.4个月(95% CI,9.4-11.9);10mg/ke每三周一次剂量组OS提高39%(HR 0.61, P<0.0001; 95% CI,0.49-0.75)，预计的一年总存活率为52.3%，中位OS为12.7个月(95% CI,10.0-17.3);多西他赛治疗组预计的一年总存活率为34.6%，中位OS为8.5个月(95% CI,7.5-9.8)。 在PD-L1表达水平较高(TPS≥50%)的患者中，Keytruda 2个剂量组均优越于多西他赛化疗组。具体为，与多西他赛治疗组相比，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组OS提高46%(HR 0.54, P=0.0002; 95% CI,0.38-0.77)，中位OS为14.9个月(95% CI,10.4-未达到);10mg/ke每三周一次剂量组OS提高50%(HR 0.50, P<0.0001; 95% CI,0.36-0.70)，中位OS为17.3个月(95% CI,11.8-未达到);多西他赛治疗组中位OS为8.2个月(95% CI,6.4-10.7)。 2、无进展生存(PFS)数据 在整个研究人群(所有PD-L1表达水平)中，与多西他赛化疗组相比，Keytruda 2种剂量治疗组无进展生存(PFS)均得到延长，但数据无统计学显著差异(2mg/kg:HR 0.88 [95% CI,0.74-1.05，P=0.07];10 mg/kg:HR 0.79 [95% CI,0.66-0.94，P=0.004])。具体为，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组中位PFS为3.9个月(95% CI, 3.1-4.1);10mg/ke每三周一次剂量组中位PFS为4.0个月(95% CI,2.7-4.3);多西他赛治疗组中位PFS为4.0个月(95% CI,3.1-4.2)。 […]

PD-1抗体keytruda已经被FDA批准用于晚期的恶性黑色素瘤和PDL1阳性的晚期非小肺癌患者。但是，PD-1抗体的临床试验(包括BMS的opdivo)几乎都是排除活动性脑转移的患者，所以大家一直都有疑问，PD-1抗体针对脑转患者的效果到底怎么样？菠菜君整理了一下相关的临床数据供大家参考。 1、针对脑转的恶性黑色素瘤的初期临床试验 这是2015年ASCO公布的一项小的临床试验数据，感觉这是一个脑部放疗或者手术联合Keytruda的临床，具体如下 招募对象：恶黑患者脑步至少有两个病灶：有一个可以进行局部介入治疗的病灶，根据肿瘤大小确定手术还是放疗;另外还必须至少有一个5-20mm的无症状的脑转病灶，不需要马上进行局部治疗或者激素治疗，用来评估PD-1效果。 剂量：10mg/kg的Keytruda，2周一次，真是贵到家了。 效果：暂时招募了17位患者，6位是BRAF突变，10位是之前接受过CTLA-4抗体Yervoy治疗。对每位患者都进行脑部肿瘤和脑部之外的肿瘤的效果进行评估。5位患者没有进行脑部肿瘤评估：三位是由于脑外的肿瘤进展太快，一位是因为病灶出血;一位是因为太早。在可以进行评估的12名患者中，3位患者脑部肿瘤缩小达到PR(其中一位是用过Yervoy的)，2位脑部肿瘤大小没有变化，七位脑部肿瘤进展;针对脑部肿瘤之外的病灶，一位患者完全缓解，3位部分缓解，这四位患者中的3位都出现了脑部肿瘤PR的效果。 副作用：一位患者肝功异常，两位患者有癫痫/抽搐。 2、针对脑转的非小细胞肺癌的初期临床试验 这是2015年WCLC公布的小的临床试验数据，跟恶黑的不同，这个临床的患者不需要对脑部病灶局部处理。 招募对象：进展的NSCLC患者必须至少有一个5mm-20mm之间的脑转移病灶，可以是新发的未处理的，也可以是之前处理之后进展的;患者没有明显症状，不需要立即进行局部或者激素治疗;肿瘤组织必须是PDL1阳性的患者。 剂量：10mg/kg的Keytruda，2周一次，真是贵到家了，too。 效果：至少招募了18位患者，跟恶黑的评估方法相似，每位患者单独评估了脑部的肿瘤效果和全身的肿瘤效果。6位患者脑部肿瘤缩小至少达到PR，6位患者全身肿瘤缩小至少达到PR，ORR都是33%。6位全身肿瘤缩小的患者中，5位脑部肿瘤也有缩小。脑部肿瘤有效的时间大概6个月，意味着六个月之后可能脑部肿瘤也会长大。中位的生存期是7.7个月。 副作用：三级以上的副作用：疲劳，腹泻，肺炎，低血钾。   菠菜君提醒：据目前已知的病例统计，至少有2位恶黑患者和3位肺癌患者在PD-1治疗过程中控制效果不佳，出现脑部新发转移。不管是进行任何治疗，多观察脑部情况。一旦发生，视情况积极治疗。针对PD-1抗体的科普、专家咨询、购买渠道和医院落地治疗，欢迎下载我们的APP-咚咚肿瘤科，菠菜君一直坚定的站在患者端，让大家少走弯路。 参考资料： http://meetinglibrary.asco.org/content/146803-156 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02085070?term=NCT02085070&rank=1

默克(Merck KGaA)和辉瑞(Pfizer)合作开发的抗PD-L1免疫疗法avelumab近日在美国监管方面传来喜讯，FDA已授予avelumab治疗既往已接受至少一种化疗方案的转移性Merkel细胞癌(merkel cell carcinoma，MCC)患者的突破性药物资格。MCC是一种罕见的侵袭性皮肤癌，据估计，美国每年新增1500例MCC病例。转移性MCC是一种毁灭性疾病，目前尚无药物获批专门治疗转移性MCC，avelumab有望成为治疗转移性MCC的首个免疫疗法。 FDA授予avelumab突破性药物资格，基于一项全球II期研究(JAVELIN Merkel 200)临床数据的初步评估。该研究调查了avelumab既往已接受至少一种化疗方案后病情进展的转移性MCC患者中的疗效和安全性，相关数据将提交至2016年召开的医学会议。此次收获突破性药物资格，标志着avelumab临床开发的第三个重要里程碑，有望加速avelumab治疗转移性MCC的临床开发进程。今年9月和10月，FDA已授予avelumab孤儿药地位和快车道地位。目前，avelumab的临床开发项目涉及超过15种肿瘤类型，包括乳腺癌、胃癌/胃食管交界腺癌、头颈部癌、MCC、间皮瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾癌及膀胱癌等。 PD-1/PD-L1免疫疗法 PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期(OS)。 当前，PD-1/PD-L1免疫竞赛异常激烈，市场峰值高达350亿美元，该领域的佼佼者包括百时美施贵宝、默沙东、罗氏、阿斯利康。此次竞赛中，百时美遥遥领先，其PD-1免疫疗法Opdivo在全球三大主要市场(美日欧)均已收获多个批文，默沙东则紧跟其后，其PD-1免疫疗法Keytruda也已收获多个批文。而罗氏PD-L1免疫疗法atezolizumab和阿斯利康PD-L1免疫疗法MEDI4736目前尚未收获任何适应症。 去年11月，辉瑞与默克签署28.5亿美元协议，宣布加入PD-1/PD-L1免疫疗法阵营。面对百时美默沙东等强敌，辉瑞与默克采取了双管齐下的战略：一方面，avelumab首发针对竞争对手尚未涉及的癌症领域，如Merkel细胞癌和胃癌;另一方面，针对对手已经涉足的领域，avelumab将做一个“聪明的追随着”，以分化试验涉及、使用生物标记物及组合疗法等方式与之争一席之地。 （来源：生物谷）

肺癌，是目前为止人类所面临的死亡率最高的恶性疾病之一。无论是在医疗技术领先的美国，或是在患者数量最多的中国，都不外如此。 如何治疗肺癌？这个问题长久以来一直是研究者们不懈努力的焦点。 随着人们对肺癌认识的不断加深，治疗方案也在步步更新，甚至对某些患者来说肺癌会显得不那么可怕：经过基因检测，若存在EGFR或者ALK突变的肺癌患者，目前已有数种不同的靶向药可以用于治疗，甚至可以将疾病稳定地控制数年之久； 但并不是所有肺癌患者都能如此幸运。对于接受基因检测，结果为没有可用靶向药的3B或4期的非小细胞肺癌患者，可供选择的治疗方案并不多。根据临床结果，这部分患者的一线治疗方案选择基本以含铂类的联合化疗为主，有效率在15%到32%之间，中位生存期也只有8.1-10.3个月，一年生存率仅为30%到44%。 不得不说，这是一个令人沮丧的数据。这个数据意味着这部分肺癌患者平均生存期远远低于EGFR或ALK突变的肺癌患者。 2014年9月，PD-1抑制剂的横空出世改变了这个现状。成为了治疗晚期非小细胞肺癌的又一利器。当然，这对于没有靶向药可用的非小细胞肺癌患者更是一个新的选择。 咚咚肿瘤科的微信公众号曾发表文章，其中提到：PD-1抑制剂有望成为晚期非小细胞肺癌患者首选用药。这篇文章引起了各位咚友的广泛关注。 6月27号，JCO杂志发表了BMS的PD-1抑制剂Opdivo单药或者联合化疗在肺癌一线治疗的详细数据，接下来，菠菜将为大家详细讲解相关数据，解读PD-1抑制剂用于非小细胞肺癌一线治疗的可行性。 1、Opdivo单药一线用于非小肺癌-有效率23% 临床设计：招募52名3B或者4期的非小肺癌患者接受PD-1抑制剂Opdivo 3mg/kg，2周一次的治疗。患者要求没有接受过系统化疗，可以接受放疗或者EGFR抑制剂的治疗。 结果：12名患者肿瘤缩小至少30%，客观缓解率是23%。其中包括4名肿瘤完全消失的患者。肿瘤不进展的患者有14名，疾病稳定的比例是27%。所以，总的疾病控制率是50%。[1] 一年的生存率是73%（化疗只有30%-44%），中位生存期是19.4个月（化疗只有10个月左右）。不仅如此，PD-1抑制剂的副作用也远低于化疗。具体数据如下： 在这个临床试验中，值得一提的是：PD-L1表达越高的患者有效率越高。PD-L1表达高于50%的12名患者，6名肿瘤缩小至少30%，客观缓解率是50%；PD-L1低于50%的34名患者，只有5名肿瘤缩小30%，客观缓解率只有15%。具体如下： 另外，生存期的数据隐约可以看到一个平台期（即疗效长期保持，PD-1抑制剂对患者长期有效），尤其是针对肺腺癌的患者。PD-1抑制剂有潜力使晚期肺癌患者达到临床治愈的疗效，也是PD-1抑制剂最吸引人的地方。 （悄悄提一句，默沙东已经有了PD-1抑制剂Keytruda单药对比化疗的数据，虽然还没有公布，不过据说非常惊人，有门路的小伙伴可以去默沙东问问，这是一个严谨的三期临床试验数据。） 2、Keytruda单药一线用于非小肺癌 6月16号，默沙东公司宣布了一项重要的三期临床试验Keynote-024的新进展：在PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者中，使用Keytruda的患者在无进展生存期和总生存期方面均比使用化疗的有显著的优势。也就是说： 对于PD-L1高表达的晚期非小肺癌患者，一线治疗使用Keytruda比化疗活得长，活得好。 由于疗效数据太好，一个独立裁判组织宣布Keytruda获胜，之前接受化疗的患者可以接受Keytruda治疗，希望这些患者都有好的效果。具体的数据还没有公布，咚咚肿瘤科会及时追踪报道。 3、Opdivo联合化疗一线用于非小肺癌-有效率43% 对于PD-1抑制剂的惊人疗效，不少药物都希望借一借它的东风，拿到一个在疗效上1+1>2的数据。PD-1抑制剂Opdivo和Keytruda近期都公布了与化疗联合治疗非小细胞肺癌的临床数据。 在这里，菠菜同学要郑重提醒各位咚友：PD-1联合化疗的副作用一定得注意。 临床设计：招募56名患者分成四组，接受不同的PD-1联合化疗的组合： A组：12名鳞癌患者接受Opdivo 10mg/kg+吉西他滨(健择) +顺铂； B组：15名非鳞癌患者接受Opdivo 10mg/kg+培美曲塞+顺铂； C组：15名肺癌患者(包括鳞癌和非鳞癌)接受Opdivo 10mg/kg+紫杉醇+卡铂； D组：14名肺癌患者(包括鳞癌和非鳞癌)接受Opdivo 5mg/kg+紫杉醇+卡铂 结果：A、B、C、D组分别有33%、47%、47%和43%的患者肿瘤缩小至少30%，一年生存率分别是50%、87%、60%和86%，中位生存期分别是11.6、19.2、14.9个月和还未达到[2]。具体如下： 值得菠菜关注的是，在这个临床试验中，PD-L1的表达水平高低并不会对PD-1抑制剂Opdivo联合化疗治疗非小细胞肺癌的疗效产生影响。这是否意味着PD-1抑制剂联合化疗的疗效不受PD-L1表达水平的限制，还需要进一步的临床研究来验证。 菠菜同学再次提醒咚友：PD-1联合化疗的副作用不小，21%的患者由于副作用太大需要停止治疗，咚友们切记切记，没有很好的底子切勿这么折腾。 4、Keytruda联合化疗用于肺腺癌–有效率71% 这是今年ASCO年会刚刚公布的小临床数据，招募未曾化疗的非小肺癌患者，没有EGFR和ALK突变，没有使用靶向药进行治疗。 该临床试验共招募75名患者，分成三组，分别使用Keytruda联合化疗或者贝伐单抗治疗。 C组招募非鳞的非小肺癌患者，接受Keytruda联合卡铂和培美曲塞，24名患者中17位肿瘤缩小至少30%，客观有效率71%，无进展生存期10个月。具体看下图： 5、Opdivo联合Yervoy一线用于非小肺癌–PD-L1强阳性患者有效率92% 除了联合化疗，还有PD-1抑制剂Opdivo联合CTLA-4抑制剂Yervoy治疗非小细胞肺癌，这对BMS的王炸组合已经成功跻身黑色素瘤的一线治疗。 临床试验招募3B-4期未经化疗的的非小肺癌患者，一线单用PD-1抑制剂Opdivo或者Opdivo联合Yervoy，经过大概一年的随访，在PD-L1表达强阳性的患者中，联合治疗组的有效率高达92%，大幅度高于Opdivo单药50%的有效率。具体数据如下： 6、后记 随着进一步临床数据的完善，PD-1抑制剂的面纱也将一点点被我们揭开。谁也无法预测PD-1抑制剂疗效的瓶颈到底在哪。 但菠菜相信，目前我们所知道的PD-1抑制剂的疗效仅仅是冰山的一个角。将来还会有更多的患者受益于PD-1抑制剂，不仅是肺癌患者，不仅是二线治疗。 对于非小细胞肺癌患者，在菠菜看来，PD-1抑制剂单用或连用的方案已经朝着一线治疗更近了一步。其中，第一个获批一线治疗的赢家可能会是Keytruda用于PD-L1强阳性的非小细胞肺癌患者。 PD-1抑制剂需要的，只是更多时间和更多受益的患者。 参考文献： 1. Gettinger, S., et al., Nivolumab Monotherapy […]

罗氏公布了Atezolizumab(MPDL3280A)作为二线药物治疗局部进展或者转移的尿路上皮癌的2期临床(IMvigor210)的最新数据，针对PD-L1高表达的患者，中位总生存期是11.4个月。不管患者的PD-L1表达如何，在45位有响应的患者中，有38位(84%)还在持续响应。 这项研究的负责人Jean H在2016年的泌尿生殖系统肿瘤研讨会上说：“通过对IMvigor210数据的初步分析，我们发现Atezolizumab具有改变转移性尿路上皮癌(mUC)标准治疗的潜力。”Jean H是托马斯·杰斐逊大学医院Kimmel癌症中心和泌尿生殖系统的多学科中心的主任。 在这个开放的、单臂（只有实验组没有对照组）、多中心的IMvigor210实验中，Atezolizumab三周一次，每次1200毫克的静脉滴注。该试验包含两个实验组：第一组是未经过任何治疗的mUC患者，第二组招募了那些使用铂类化疗之后有了进展的患者。在GU研讨会上，第二组的数据已经公布了，第一组的数据还不成熟。第二组招募了316位患者，40%的患者接受过两次系统性的全身治疗。在这316位患者中，311例是可评估的。 该研究的主要终点是ORR(客观缓解率)，次要终点是DoR(持续响应时间)、OS(总生存期)、PFS(无进展生存期)和安全性。PD-L1的表达是由罗氏自己开发的一个SP142抗体通过免疫组化检测的。治疗的中位持续时间是12周(范围：0-46)。 PD-L1的表达是根据肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达来定的，分成三组：IC2/3(中和高表达患者，100位)、IC1/2/3(PD-L1阳性患者;n=208)、所有病人(n=310)。(ps：菠菜君提醒，PD-L1抗体的效果Atezolizumab确实是和PDL1表达状态正相关，在肺癌中也是如此;这次PD-L1的表达是根据肿瘤组织中的免疫细胞来确定的，不包括肿瘤细胞的PD-L1状态)。 在经过11.7个月(范围：0.2个月以上到15.2个月)的随访后中，ORR在IC2/3级(PD-L1中高表达)的患者中达到了26%，在IC1/2/3(PD-L1阳性)的患者中达到了18%，在所有患者中达到了15%(所有分组皆P<.01)。完全缓解率则分别是11%,6%,5%。 在一些预后较差的患者中也出现了应答，这其中包括内脏转移(243名患者， ORR=10%)，肝转移(97名患者， ORR=6%)， ECOG的评分为1(193名患者; ORR=10%)。 中位的应答持续时间还没有达到。 不管PD-L1的状态如何，中位的PFS是2.1个月。在PD-L1高表达、低表达和所有患者中，6个月病情不进展的患者分别是30%、23%和21%。 在IC2/3(PD-L1高表达)、IC1/2/3(PD-L1阳性)和总群体中，中位总生存期分别是11.4个月、8.8个月和7.9个月;12个月的总生存率分别是48%,39%和36%。 Atezolizumab是一种基因工程改造的针对PD-L1靶点的单克隆抗体，可以阻止PD-1通路的活化。这个抗体经过了改造，目的是减少抗体和补体依赖的的细胞毒性。 在IMvigor 210中，“Atezolizumab的耐受性良好，没有出现治疗相关的致死案例，3/4级毒副作用的比率也很低，从未出现过治疗导致的肾毒性。”罗氏在一份声明中提到。 69%的病人经历了不同等级的不良反应,在16%的病人中出现了3/4级的治疗相关副作用，5%的病人中出现了免疫相关的副作用。最常产生的3/4级副作用包括：2%的疲乏，1%的食欲减退、高血压、低血糖、结肠炎、关节痛、呼吸困难，ALT(丙氨酸转氨酶，即反应肝功能不正常的重要指标)。用药过程中没有出现过相关的死亡案例。 基于一期临床中Atezolizumab针对PD-L1阳性的的mUC患者的乐观数据，2014年FDA授予Atezolizumab突破性药物地位。罗氏正计划向FDA提交IMvigor 210的临床数据。 “这太令人激动了，大多数对Atezolizumab有应答的晚期膀胱癌患者的持续响应时间很长”医学博士，罗氏全球产品开发主管Sandra Horning在一份声明中说：“我们期望和FDA以及其他卫生机构分享这些实验结果，尽快让患者受益。” 参考文献： http://global.onclive.com/conference-coverage/gu-2016/update-affirms-atezolizumab-activity-in-bladder-cancer

下面信息系生物315热心患友分享，在此感谢这位患友的无私奉献，具体请看。 已知香港有两位医生可以买到PD1抗体：邵祖德和应志浩。 Keytruda：粉剂50mg/支，24000RMB/支，一次使用3支（2mg/kg，50kg以下用2支，50kg以上用三支），一般使用三次评估效果，保守得准备22万，真TMD贵。美国一年的价格是10万美元。邵医生也有Opdivo，规格和Keytruda不一样，不过最后算下来价格差不多，国内使用的多是Keytruda。 应志浩价格比邵祖德稍贵。 2015年2月的消息是：邵祖德医生那里不必患者亲自赴港，亲属可帮忙带回；应志浩要求患者必须到其诊所用药，各种费用算下来，两者费用差不多。 2015年3月得到的消息是：Keytruda美国市面只有100mg水剂，不再有50mg粉剂，需要使用3瓶 50mg粉剂的可以继续从发邵医生那里买。今后美国是否生产50mg粉剂不确定。

权威期刊《Cell》发文，科学家们发现恶性黑色素瘤患者的肿瘤细胞、人源的一些黑色素瘤细胞系和鼠源的黑色素瘤细胞系中会有一部分肿瘤细胞表达PD-1。吃惊的是，研究发现在肿瘤细胞中，PD-1通路的作用竟然是会促进肿瘤细胞的生长，这和在T细胞中的作用是相反的。 以前，大家一般会认为PD-1蛋白只会表达在免疫细胞表面，比如T 细胞和B细胞。部分肿瘤细胞表面表达PD-1的配体——PDL1和PDL2。这样，在肿瘤的微环境中，T细胞表面的PD-1会和肿瘤细胞表面的PDL1或PDL2结合，激活PD-1通路，结果就是造成这些肿瘤特异的T细胞变得无能，不能有效的杀伤肿瘤细胞。 FDA批准上市的两个PD-1抗体-Keytruda和opdivo会特异的和免疫表面的PD-1结合，阻止PDL1或者PDL2和PD-1结合，释放被抑制的肿瘤特异的T细胞的杀瘤能力，让患者受益。这是PD-1通路抗体起效的理论， 现在他们发现了新的理论，先看看咋回事。 1、部分黑色素瘤细胞会表达PD-1 具体看下图。简单说，他们通过流式、免疫组化、qPCR和WB等方法发现肿瘤患者的肿瘤细胞和一些细胞系会表达PD-1蛋白。   2、肿瘤细胞表面的PD-1促进肿瘤细胞的生长 接下来，他们通过在肿瘤细胞中过表达PD-1和Knock down PD-1，然后将这些修饰的细胞打到正常小鼠和免疫缺陷小鼠体内，看他们肿瘤的的大小，结果如下图，说明肿瘤细胞表面的PD-1能促进肿瘤的生长。然后，又通过免疫缺陷小鼠、基因敲除小鼠以及PD-1和PDL1抗体等手段证明：肿瘤细胞中的PD-1通路可以由肿瘤细胞自己的PDL1等配体激活，进而激活肿瘤细胞中的mTOR通路(p-S6)，促进肿瘤细胞的生长。那这个p-S6和临床有相关性吗?   3、p-S6表达和临床的相关性 文章的最后，他们分析了几位接受过PD-1抗体治疗的晚期黑色素瘤患者，发现经过PD-1抗体治疗之后，患者的p-S6表达下降，这跟他们的小鼠的试验结果是一致的。另外，他们还分析了另外一组有34名患者的临床试验， 发现接受PD-1抗体治疗前，肿瘤组织中p-S6高表达的患者的PFS（无进展生存期）和中位生存期都要比低表达的高的多：17月 VS 4.5月，25.1月 VS 13月。不过，这里没有分析p-S6高表达的患者是不是PD-1也会高表达。结果如下图: 4、总结 估计上面的那么多图和专业术语让很多人不能理解咋回事，简单说一下：以前大家认为PD-1只表达在免疫细胞表面，作用是抑制免疫细胞的功能，也就是间接的有利于肿瘤细胞的生长。这篇文章发现PD-1也可以表达在黑色素瘤细胞表面，而且会直接促进肿瘤细胞的生长。 所以，PD-1蛋白的存在就是促进了肿瘤细胞的生长。现在批准的PD-1抗体药物——Keytruda和opdivo会影响PD-1的正常功能，从而抑制肿瘤细胞生长。 这个理论也可以很好的解释PD-1为什么会比CTLA-4的抗体效果好，尤其是针对黑色素瘤，目前还没有发现CTLA-4或者其他的免疫抑制分子会不会也在肿瘤细胞表面表达。要是都有，真的可就热闹了。 这其实也只是一个理论，还需要更多的研究去证实。还有，p-S6和临床结果的关系也需要更大规模的临床试验来证实，现在完全不是下结论的时候。 参考文献： Sonja Kleffel, Christian Posch,etal. Melanoma Cell-Intrinsic PD-1 Receptor Functions Promote Tumor Growth, Cell, Volume 162, Issue 6, 10 September 2015.

一项最新的一期临床数据显示：罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab(MPDL3280A)联合BRAF抑制剂威罗菲尼在未经治疗的BRAF V600突变的黑色素瘤患者中产生了持续的应答。二者的联合在有17名患者参与的这项小的临床试验中，ORR（客观缓解率）达到75%，包括3位患者完全缓解，10位患者部分缓解。 “靶向治疗的好处是见效很快，但是持续的时间不长，容易耐药；免疫治疗的有效率相比靶向略低，但是持续的时间很长，”医学博士Omid Hamid在黑色素瘤研究学会2015年年会上这么说，“这项临床试验还在进行中，期待更高的反应率和更长的持续时间。” 这是一个开放的、多中心和剂量递增的一期临床，患者分成三组：第一组同时使用Atezolizumab和威罗菲尼，有3位患者；第二组先威罗菲尼单药56天，然后联合Atezolizumab，8位患者；第三组先威罗菲尼28天，然后联合Atezolizumab，6位患者。Atezolizumab的剂量是20mg/kg 、15/kg或者1200mg每位患者，三周一次。第一组威罗菲尼的剂量是720mg，每天两次；第二三组单用时是960mg，一天两次。第一组的ORR是33%，只有三名患者，一名完全缓解；第二组的ORR是75%，一名完全缓解；第三组的ORR是100%，一名完全缓解。在这整个临床试验中，中位的响应持续时间是20.9个月，中位的无进展生存期(PFS)是10.9个月。这些患者还在继续接受治疗，期待更好的数据。 总的来说，联合治疗还是很安全的，没有发生剂量限制的毒副作用和由Atezolizumab相关的停药事件，安全性可控。41%的患者发生了Atezolizumab相关的三级副作用，59%的患者发生了威罗菲尼相关的副作用。第一组67%的患者发生了三级副作用，在第二组和第三组三级副作用的比例是38%和33%。严重的副作用包括发热和脱水，但是都是可控的。没有发生4级的副作用，也没有死亡的案例。 “在第一组Atezolizumab和威罗菲尼联合治疗的试验中，我们看到了转氨酶升高和皮疹的副作用，但是在第二组和第三组中我们副作用明显减轻了，我们很努力的去控制这些副作用，”Hamid 博士这么说。 2015年12月，FDA批准了MEK抑制剂cobimetinib和威罗菲尼联合用于治疗BRAF阳性的转移的或者不可切除的黑色素瘤的治疗。因此，这里临床试验接下来可能会做三种药物的联合：威罗菲尼、cobimetinib和Atezolizumab。 Hamid博士说：“我们期待三种药物的联合会有更好的效果。Atezolizumab联合威罗菲尼的数据已经非常好，我相信联合靶向药物和免疫治疗药物会是很有希望的疗法。这种从单一的用药到靶向药物联合免疫药物到联合三种药物的想法是非常让人兴奋的。” 威罗菲尼联合cobimetinib的三期临床数据很好：联合用药的中位PFS是12.3个月，威罗菲尼单用的PFS是7.2个月；经过17个月的回访，65%的联合用药组的还健在，威罗菲尼单用组只有50%；连用组的ORR是69.6%，单用组是50%。 三种药物的联合的副作用也不一定会很大。Hamid博士说，已经有2个类似的临床在进行中，根据他们的结果，三种药物连用的副作用并不是特别高，也没有出现不能处理的副作用。 参考文献： http://global.onclive.com/web-exclusives/atezolizumab-vemurafenib-combo-shows-clinical-activity-in-braf-melanoma

有咚友给我们发来一份疑似BMS的PD-1抗体Opdivo针对国内非小细胞肺癌患者的临床试验介绍，分享给大家，具体哪些医院还不知道，此信息未经证实，仅供参考。 临床设计：研究Opdivo对比多西他赛针对既往接受过治疗的晚期或者转移的NSCLC的三期临床。Opdivo：多西他赛=2:1。 入组标准：3B或者4期的NSCLC患者，或者放疗和手术切除后复发的患者；患者用过一种含铂剂的二联化疗后发生进展。关于EGFR突变的患者是不是能够入组，目前不能证实。国内PD-1临床可能不止一个。 排除标准：活动性脑转；免疫性疾病患者；用过PD-1通路和CTLA-4通路抗体；用过多西他赛治疗的；HBV感染的患者，得过肺结核的患者等。