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老药新组合:AZD9291耐药的肺癌有救了?!

作者:萝卜

肺腺癌的病人,相对而言是幸福的,因为有太多的药物可以选择,其中就包括十几种靶向药;比如,上个月,内地刚刚上市了第二代EGFR靶向药,阿法替尼(小名2992),详见:终于等到你!肺癌新一代靶向药国内获批

这样一来,有EGFR敏感突变的病友,就有四五种靶向药可以选择:第一代靶向药(凯美钠、易瑞沙、特罗凯,前两者已经进入医保);第二代靶向药(阿法替尼,已经正式在内地上市);第三代靶向药,AZD9291(在国外早就上市,我国港澳地区可以买到)、国产的正在做临床试验的艾维替尼等。

吃靶向药的病友,都有切身的体会:靶向药起效快,有效率高,副作用小,唯一的遗憾就是随着时间推移,绝大多数的病友都会耐药,每一代靶向药管用的平均时间大约都在1年左右。因此,这里面蕴X一个巨大的危机:

那些很早就“吃螃蟹”,用上第三代靶向药,比如AZD9291的病友,一旦耐药以后,怎么办?

这的确是一个非常棘手的问题,四五年前,科学家就已经知道有T790M突变的肺腺癌患者,用9291这样的第三代靶向药,效果很好,但是1年左右也会耐药;耐药以后,其中部分患者产生了新的耐药突变,C797S;理论上讲,对付这个新出来的耐药突变,最好的办法,就是研制第四代靶向药,特异性地针对这个C797S突变——魔高一尺,道高一丈;不断升级打怪呗。

这个思路,是最自然的,也是最合理的。事实上,全球的顶尖药企,一直在朝着这个方向努力,比如去年的5月,诺华公司就曾经发布过一个颇有潜力的候选药物,EAI045;对有C797S突变的耐药病人,在小鼠模型中,这个EAI045联合爱必妥治疗,有效率高达80%,因此当时萝卜都兴奋地称之为“第四代靶向药横空出世”;详见:吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了?第四代新药横空出世!

这篇科普文章发出来以后,引起了巨大的轰动,累计有两万五千多位病友及医药界朋友阅读和点评,蔚为壮观。

然而,诚如上面这位热心网友所言,这个药物由于毒副作用等诸多因素的牵绊,目前已经停止研发,萝卜和所有的病友一样,对此感到十分遗憾。

但是,我们坚信,科学是不断进步的,人类攻克癌症的决心是永恒的,只要不轻言放弃,希望总是存在的。

这不,昨天发表的著名学术杂志《Nature Communication》,模仿上述思路,报道了一个令人眼前一亮的解决方案:第三代ALK抑制剂Brigatinib联合爱必妥,可以有效地逆转9291的耐药!

为什么说令人眼前一亮呢,因为爱必妥是早就上市的老药;brigatinib虽然没有上市,但是用于有ALK基因重排的肺腺癌,数据惊艳,副作用较小,已经提交了上市申请——也就是说,这是两种安全性已经得到初步的验证,而且很快病友就有可能可以获得的治疗药物。此外,细心的咚友或许还发现了一个问题:

文章不应该是在讨论如何克服EGFR基因新产生的超级无敌耐药突变C797S么,怎么拿一个靶向ALK基因的药物来试?这X科学家疯了,还是萝卜医生写错了!

这正是科学和医学的美妙之处,很多时候,都是踏破铁鞋无觅处,柳暗花明又一村。过去的六七年里,世界各地的制药企业,尝试了成千上万中化合物、小分子、药物组合,看看能否攻克这个EGFR C797S,结果都失败了,去年眼看着要成功了,结果副作用很大。这回,科学家无心插柳,发现其实原本用来治疗ALK基因突变的药物,恰好可以用来对付这个难缠的恶魔,如果这个结果,得到了临床数据的支持,岂不是一桩美谈。

扯了这么多废话,下面让萝卜隆重介绍一下,Brigatinib联合爱必妥,治疗9291耐药的肺癌,到底疗效如何;看图说话:

图1 不同药物处理以后,小鼠体内X的生长情况

这幅图里,对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药X,分别用空白对照(黑线)、Brigatinib单药(橙线)、9291单药(蓝线)、爱必妥单药(紫线)、Brigatinib联合爱必妥(红线)、9291联合爱必妥(绿线)来治疗,横轴是时间,纵轴是X的体积。

我们发现:除了Brigatinib联合爱必妥(红线)组,其他组都是失败的,X体积随着时间推移不断增大,而红线组,X体积在药物治疗后基本保持稳定,甚至略有缩小。红线组,萝卜已经给大家圈出来了。

图2 不同药物处理以后,荷瘤小鼠的生存情况

这幅图里,对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药X,分别用空白对照(黑线)、Brigatinib单药(橙线)、9291单药(蓝线)、爱必妥单药(紫线)、Brigatinib联合爱必妥(红线)、9291联合爱必妥(绿线)来治疗,横轴是时间,纵轴是生长有X的小鼠存活比例。比如黑线,空白对照组,也就是啥药也不给,10天以后,存活的小鼠是0%,也就是全部都X了;其他的治疗组,到60天的时候,存活的小鼠的比例大多徘徊在20-30%左右,也就是绝大多数小鼠都死掉了;唯一的例外:Brigatinib联合爱必妥(红线)组,到了第60天的时候,这一组的小鼠,存活率100%。可能有人会说, 60天,才两个月,有啥了不起,但是相对于小鼠的寿命而言,这是很长的时间了;等比例换成人类寿命,可以这么说,Brigatinib联合爱必妥治疗以后,病鼠带瘤存活了“好多年”。

期待,这个药物组合早日投入临床试验,带给肺癌患者更多的福音。

警示:上述新药组合,尚处于动物试验阶段,在人体内,有效性未知,病友要理性看待,谨慎模仿!

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