Atezolizumab是罗氏的PDL1抗体，就是大家以前说的MPDL3280A，也是可能很快获批的第一个PDL1抗体。国内患者已经对他垂涎已久，因为首先它的副作用和PD-1抗体相比稍小，尤其是在非常麻烦的肺炎方面。另外，ASCO2015公布的数据显示，Atezolizumab联合铂类化疗针对NSCLC的效果非常好，ORR达到惊人的67%，而且不受PDL1表达的限制，太恐怖。最近罗氏又披露了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇针对三阴性乳腺癌的数据，再次震惊，ORR到了70%。菠菜君简单总结一下这两个临床。 1、Atezolizumab联合化疗针对非小肺癌-ORR 67% 这是2015ASCO公布的数据。招募37名化疗过的局部进展或是转移的NSCLC患者，分成三组： C组：Atezolizumab+卡铂+紫杉醇，8名患者; D组：Atezolizumab+卡铂 +培美曲塞，14名患者; E组：Atezolizumab+卡铂+蛋白结合型紫杉醇，15名患者。 81%非鳞癌，19%鳞癌。 患者接受Atezolizumab 15mg/kg和标准化疗4-6周期，之后继续Atezolizumab单药直到进展。 最后评估了30位患者的效果：总ORR是67%，C组60%，D组75%，E组62%。好消息是效果跟PDL1的表达没有关系，联系到之前公布的3280单药对NSCLC的效果需要患者有PDL1的高表达，这个结果对大部分NSCLC患者来说非常值得期待。副作用：恶心，乏力，便秘。3280相关的副作用：贫血、中性粒细胞减少、血小板减少。没有肺炎副作用。D组发生一例因持续中性粒细胞减少引起的念珠菌血症。 指路原文。 2、Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇针对三阴性乳腺癌-ORR 70.8% 一个phase Ib的24名患者TNBC患者的小临床数据显示，Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对三阴性乳腺癌的效果很好，17名患者的肿瘤缩小，总的ORR是70.8%（被证实的ORR是40.1%）。针对转移的TNBC，用这个方案作为一线疗法的ORR是88.9%。17名有效患者中的11名还在继续治疗。PDL1阳性和PDL1阴性的患者都有效果。另外，一些根据RECIST标准进展的患者在继续治疗之后出现了响应，很有可能是假进展。副作用不大，40.1%的患者会有三级的中性粒细胞减少，9%会有血小板减少，6%的会有贫血。基于这些，罗氏开展了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇的三期临床。 期待Atezolizumab上市，期待PD-1联合靶向的数据，期待更魔性的联合。 参考文献： 1.http://www.firstwordpharma.com/node/1340229?tsid=28®ion_id=4#axzz3u5QLheFA 2.http://global.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2015/dr-saeed-rafii-on-atezolizumab-nab-paclitaxel-in-tnbc

突变负荷或可预测病人的生存率，但无法预测对anti-PD-1免疫疗法的应答情况。 能够对anti-PD-1免疫疗法产生应答的黑色素瘤病人存在BRCA2基因突变富集的情况。 有anti-PD-1天然抗性（IPRES）的黑色素瘤存在一种特定的转录特征。 根据IPRES定义了针对不同晚期癌症类型的转录组学分组。 近日，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员在国际学术期刊Cell上发表了一项最新研究进展，在这篇文章中他们利用组学的方法分析了转移性黑色素瘤病人在anti-PD-1免疫疗法治疗过程中的基因组学和转录组学特征。 PD-1免疫检查点阻断是一种非常有效同时非常具有前景的肿瘤免疫治疗方法，这种方法为黑色素瘤病人提供了非常显著的临床效果。但是也有一些病人对该方法存在天然抗性，病人对anti-PD-1免疫疗法的不同应答情况可能对应着不同的基因组学和转录组学特征。 在该项研究中，研究人员分析了黑色素瘤病人治疗前活检样本的体细胞突变组和转录组，希望发现一些可能影响病人对anti-PD-1疗法的天然敏感性和抵抗性的因素。结果表明高突变负荷与病人生存率改善存在相关性，同时产生治疗应答效应的病人肿瘤组织中还存在DNA修复基因BRCA2的突变富集情况。 研究人员发现具有天然抗性（IPRES）的肿瘤本身存在一种转录特征,参与多个生物学过程调节的基因都出现了表达上调的情况，这些生物学过程包括间充质转化，细胞黏附，细胞外基质重塑，血管生成以及伤口愈合。特别值得注意的是，MAPK靶向疗法能够在黑色素瘤中诱导类似的转录特征出现，这也就意味着MAPK抑制剂疗法可能与anti-PD-1疗法存在交叉抵抗的情况。 除此之外，研究人员还在其他一些独立的肿瘤队列中进行了验证，并针对不同晚期癌症类型定义了转录组学的分组。 综上所述，削弱隐藏在IPRES背后的生物学过程可能有助于提高黑色素瘤和其他癌症病人对anti-PD-1疗法的应答情况。 （来源：生物谷）

PD-1抗体针对大部分实体瘤的有效率只有20%-40%，那如何提高有效率呢?联合其它治疗是一个选择。 PD-1单药不行我们就找小伙伴帮它一起抗击小癌。目前，有几百个以PD-1位基础的临床试验正在全球轰轰烈烈的进行，不过真的不好预测表到底能找到几个真正有用的，我们只能等数据。BTW，我们公众号也在找小伙伴陪咚友一起抗癌，尤其是对肿瘤免疫和靶向治疗感兴趣的各路豪杰，欢迎留言，菠菜会联系你们。 关于PD-1联合治疗，上周我们发表过一篇文章提醒大家要注意安全，不是啥药都可以联合的，具体请点击查看。 今天菠菜来给大家介绍一下溶瘤病毒联合PD-1抗体或者CTLA-4 抗体的进展。 溶瘤病毒是个啥？它就是一种可以特异的在感染肿瘤细胞并且裂解它们的病毒药物。目前FDA已经批准了安进公司的溶瘤病毒产品T-Vec，针对的是首次手术后复发的黑色素瘤患者。 从作用机理上讲，溶瘤病毒裂解肿瘤细胞会释放抗原，进而激发免疫反应。这时候如果联合PD-1或者CTLA-4抗体这类可以增强免疫反应的药物或许更能让患者受益。基于这种原理，科学家们开始探索这两种神奇药物的联合使用。 最新的JCO杂志公布了CTLA-4抗体Yervoy（易匹单抗）联合溶瘤病毒T-Vec的一期临床数据。 1、T-Vec联合Yervoy-有效率50% 这是一个一期临床试验，招募了19名3B-4期的恶黑患者，同时使用T-Vec和CTLA-4抗体Yervoy[1]。在可评估的18名患者中：9位患者肿瘤缩小至少30%，包括4位患者肿瘤完全消失；4位患者肿瘤稳定不进展。所以，疾病控制率是72%，已经是很不错的效果了。 Yervoy单药的有效率只有10%-20%，而T-vec单药的有效率也只有26%，二者联合有效率可以提高到50%。不过这是小临床数据，目前已经有Yervoy联合T-Vec的二期临床(NCT01740297)，感兴趣的患者可以查询相关资料。 安全性方面：3-4期副作用的比例是26.3%，总体来说可控。 以下是有效率的具体数据： 那么，PD-1抗体联合T-Vec会咋样呢? 2、T-Vec联合PD-1抗体Keytruda-有效率57% 今年的ASCO公布了T-Vec联合PD-1抗体Keytruda的一期临床数据：招募21名3B或者4期的恶黑患者，要求患者有可以进行T-Vec瘤内注射的病灶，没有接受过系统治疗，不能有脑转移，具体如下： 有效率：经过半年的随访，客观反反应率是57%(未确认)，肿瘤完全消失的比例是24%(未确认)。 安全性：发生3-4级副作用的比例是33%，常见的副作用是疲劳、发烧和寒颤，总体可控。 PD-1联合治疗治疗任重而道远，期待更多的数据。期待着各大药厂花重金能找出几个真正有利于患者的联合方案，惠及患者。药厂不差钱，但患者的生命只有一次。 参考文献： 1.Puzanov, I., et al., Talimogene Laherparepvec in Combination With Ipilimumab in Previously Untreated, Unresectable Stage IIIB-IV Melanoma. J Clin Oncol, 2016. 34(22): p. 2619-26. 2.http://meetinglibrary.asco.org/content/166223-176 .

“PD-1/PD-L1抑制剂，包括nivolumab（大家常说的O药，Opdivo）、Atezolizumab（罗氏PDL1抗体3280A）、Avelumab（默克和辉瑞的PDL1抗体），将会在肾细胞癌患者的联合治疗方案中起支柱作用，这些药物将会打破目前的治疗方案，成为联合治疗的中坚力量”，医学博士汉姆斯(Hans J.Hammers)在2015年12月2-4日举行的第十六届泌尿系统肿瘤年会这么说到。汉姆斯博士说：“有很多PD-1和PD-L1抑制剂针对肾细胞癌的临床试验正在进行中，nivolumab进行的最早，Atezolizumab和 Avelumab紧随其后。”汉姆斯博士是美国巴尔地摩州的西德尼希梅尔综合癌症中心和和马里兰州的约翰霍普金斯医学院的肿瘤研究助理教授。 汉姆斯博士 他首先强调了Sharma等人在2015年欧洲癌症大会上公布的CheckMate-025的临床试验数据：和依维莫司相比，PD-1抗体nivolumab降低了27%的死亡率，提高了5.4个月的总生存期，研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上。 CheckMate-025试验招募了821名晚期或转移性肾透明细胞癌患者，按照1:1分成两组，入组患者之前都必须接受过一次或者两次抗血管生成药物的治疗，排除脑转患者。随机分成两组，一组接受Opdivo 3mg/kg剂量，两周一次，410名患者；一组接受依维莫司10mg每天，411名患者。这个临床试验的主要终点是总生存期，同时第还会评估客观反应率(objective response rate，ORR)和无进展生存期(progression-free survival，PFS)等指标。经过14个月的回访后，nivolumab组的OS中位数为25个月，而依维莫司的OS中位数为19.6个月(HR, 0.73;98.5% CI, 0.57-0.93;P=.002)，数据具有显著差异，P≤.0.148。总生存期的优势在不同患者亚组中也有显示，包括患者的地理差异、纪念斯隆凯特琳癌症中心预后评分以及之前进行的抗血管生成抑制剂的治疗次数。 由于达到主要终点，临床试验提前结束。在依维莫司组符合条件的对照组患者，可以接受nivolumab治疗。nivolumab和依维莫司的PFS分别为4.6和4.4个月(HR,0.88;95% CI,0.75-1.03;P =.11)，并没有差异。不过，研究人员发现两组患者的PFS曲线存在延迟差异。为了进一步的验证他们的猜想，他们针对6个月无进展患者进行了PFS分析，发现nivolumab组的PFS中位数是15.6个月，而依维莫司是11.7个月(HR,0.64;95% CI,0.47-0.88)。 “这是不应该的，”汉姆斯博士说，“依维莫司被认为是很弱的靶向治疗，而nivolumab在其他肿瘤的效果这么好，居然和依维莫司的PFS相同。但从第9个月开始，两组的PFS开始分离，出现差异,这是由客观缓解率影响的”。一般认为，客观缓解率不是一个主要的临床试验终点，但是在这些有反应的患者中，反应持续的时间很久，这使我们能够找出哪些患者最受益于这些药物。我们看到随着时间的推移，nivolumab组的优势越来越明显；我们更想看到的是2到3年之后会不会有患者被治愈。 菠菜解读： 这段话的意思就是接受Opdivo治疗之后有效的患者，持续有效的时间很长，导致PFS在特定人群的后期出现差异；所以，我们更应该去想办法去找到这些最可能获益的人群，期待早点找到。这个临床试验发现PDL1阳性的患者的os是21.8个月，而PDL1阴性的患者os却高达27.4个月，跟恶黑和肺癌的数据很不一样。 汉姆斯说nivolumab的客观缓解率令人印象深刻。“看到二线或三线药物有25%的反应率，实在令人印象深刻。仔细看看，当前美国食品和药物管理局(FDA)批准药物阿西替尼(axitinib)，作为治疗舒尼替尼(sunitinib)耐药的的患者，反应率只有11%左右。” 联合治疗 也许最引人注目的研究是有关PD-1和PD-L1抑制剂联合治疗的潜力。“如果一个免疫检查点的抑制剂效果很棒，那联合两种呢？”汉姆斯问到。 对于黑色素瘤患者，这个想法已经被证实。在CheckMate-069双盲临床试验中，nivolumab联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)，对比单独使用伊匹单抗，二者联合用药降低了60%的死亡率(HR,0.40;95% CI,0.22-0.71;P<.002)。针对BRAF野生型黑色素瘤患者，联合治疗ORR是60%，而单独使用伊匹单抗是11%。因此，FDA加速批准nivolumab联合伊匹单抗(Yervoy)作为治疗BRAF V600野生型不可切除或转移性黑素瘤患者。 汉姆斯讨论了关于nivolumab联合VEGF通路抑制剂的研究。VEGF受体抑制剂舒尼替尼和帕唑帕尼是针对转移性肾细胞患者的标准治疗方案。然而，他们的抗肿瘤效果并不持久。在2014年欧洲医学肿瘤年会上，Amin和同事报道了nivolumab 联合舒尼替尼(S+N)或帕唑帕尼患者(P+N)针对转移的肾细胞癌患者的一期临床的初步结果。在这项研究中，患者每天舒尼替尼50mg，用4周停2周，或每天帕唑帕尼800mg。nivolumab的剂量从2mg/kg到5mg/kg，主要是看一下是否有剂量限制的毒性反应。结果，7位患者接受舒尼替尼联合nivolumab2mg/kg或5mg/kg，没有发生剂量限制的毒性反应，然后又增加了19位患者。在帕唑帕尼联合nivolumab的实验组中，发生了4例剂量限制的毒性反应，3例ALT/AST升高和1例疲劳，导致试验终止。在舒尼替尼联合nivolumab组的33名患者中27例(82%)发生了3-4级副作用，帕唑帕尼联合nivolumab组的20名患者14例(70%)发生了3-4级不良反应。研究人员最后认为，舒尼替尼联合 nivolumab对晚期肾癌患者的效果不错，同时安全性可控。他们还指出，联合用药比单一用药的效果更好，但是必须注意安全性，尤其是他帕唑帕尼联合nivolumab不是一个好的选择，因为有剂量限制性的毒性反应。 最后，汉姆斯博士指出：PD-L1抗体Atezolizumab(MPDL3280A)联合贝伐单抗对比舒尼替尼的三期临床试验值得关注。这个实验招募的患者是之前没有接受过系统治疗或者参加过别的临床试验的患者，包括转移的患者。这个临床试验的主要终点是PFS，次要终点是OS和ORR。 参考文献： http://global.onclive.com/publications/urologists-in-cancer-care/2016/February-2016/expert-predicts-pd-1-pd-l1-agents-as-backbone-of-combination-therapy-in-rcc

大多数咚友都听说过PD-1抗体，不少咚友还实实在在地从PD-1抗体中获得过实惠。那么，PD-L1抗体又是什么鬼?是不是萝卜笔误，写错了。以及，PD-1抗体不是免疫治疗么，怎么还和靶向药扯上关系了。别急，听萝卜细细道来：PD-L1，顾名思义，就是PD-1的搭档嘛，甚至可以看出是形影不离的情侣。但这两个家伙，狼狈为奸，男娼女盗，在癌症病人身体里干了不少坏事。PD-1抗体之所以成功，主要就是阻止了PD-1主动跑去和PD-L1“约会”；同理，如果我制造一个抑制剂，能够把PD-L1关在家里，不让它跑出去和PD-1见面，自然效果也不会差。PD-1抗体已经有两个药成功上市了，PD-L1也有几个距离上市很近了。部分咚友可能听说过大名鼎鼎的MPDL3280A，这个是罗氏公司的PD-L1抗体，用于膀胱癌患者效果非常好，预计很快就会在欧美上市（然后香港澳门也就有药了，内地的话，其实也有一家中国的药企在研发类似的药物）。任何一个领域，只要有商机，肯定会有一大帮人来竞争的嘛。这不，阿斯利康公司（这家公司可不是什么小作坊，也是如雷贯耳的肿瘤药企前几名，晚期肺癌的病人肯定听说过易瑞沙、以及他们家更牛气的AZD9291）也研发了一个PD-L1抗体，叫durvalumab。为了和竞争对手PK，阿斯利康公司最近是连放大招：比如之前提到的直接将AZD9291一线用于EGFR敏感突变的病人；不等癌症耐药，直接上目前最高级的好药；这里要说的是，他们又把PD-L1和易瑞沙，以及把PD-L1和AZD9291联合，直接一线用于EGFR敏感突变的病人——靶向药不是很牛么，免疫治疗不是很火么，好，那我就把最好的靶向药和自己的免疫单抗联合起来，一起上（当然于，打扑克的时候，摆一个“王炸”!）那么，结果如何呢？ 1、PD-L1抗体+易瑞沙：有效率80%以上! 在今天上午召开的欧洲肺癌大会上，阿斯利康公布了初步的结果：PD-L1抗体(durvalumab)+一代TKI(易瑞莎)，一线用于EGFR敏感突变的晚期肺癌，19个病人分两组: 一组直接两药连用（9个病人），一组先单用易瑞莎然后紧跟着用两药联合（10个病人）。第一组，7个病人肿瘤明显减小，另外2个病人疾病稳定；第二组，8个病人肿瘤明显减小，1个病人疾病稳定……也就是说，高达80%以上的病人，都有明显的疗效！而且，这一次入组的病人大部分都是PD-L1低表达或者阴性的病人。生存时间等数据，目前还无法评价，随访时间还不够嘛。 萝卜点评： 让PD-1/PD-L1抗体和靶向药联合，用于有EGFR突变的病人，从这个小规模数据来看，似乎提高了有疗效病人的比例（单用靶向药，肿瘤明显缩小的比例，大概是70%，现在是80%，大概提高了十个百分点，但这次的病人例数太少，无法下肯定的结论）；此外，还有好多没有EGFR突变，没有靶向药可以用；以及很多有突变，但耐药了，耐药以后没有T790M突变，不能用AZD9291的患者，苦等着享受免疫治疗的福利。你们就在这里玩数字游戏，70%提高到80%，这好比一个本来及格的孩子，你给它使劲上课外班补课，成绩达到了优秀；但你不应该先管管那些还考试不及格的同学么，对于那些同学，可能一点点的帮助和辅导，就能及格了呢。孰先孰后，哪个更功德无量，自在人心吧。 2、买一送一：给大家插播一下PD-L1用于晚期膀胱癌的数据吧 不久前，在欧洲泌尿学大会上，罗氏公司公布了他们家的PD-L1抗体（也就是大名鼎鼎的MPDL3280A，它的大名叫Atezolizumab）用于其他治疗失败的、走投无路的晚期膀胱癌患者的数据：311例患者，PD-L1表达强阳性的患者，肿瘤明显缩小的比例是46%，无疾病进展生存时间是半年，平均总生存时间是11.3个月；PD-L1低表达或者阴性的患者，肿瘤明显缩小的比例是16%，无疾病进展生存时间是2个月，平均总生存时间8个月。更多的数据，还有待进一步随访观察。基于上述数据，以及之前的数据，美国FDA已经授予了这个药物优先审理的资格，最快今年9月就会上市。

  这几日，想必关注PD-1单抗的行业人士都被“国内首家PD1单抗获批进入临床”这条新闻刷屏了。据医药魔方报道，泰州君实生物医药科技有限公司申报的“重组人源化抗PD1单克隆抗体注射液”（受理号：CXSL1400138）药物已获批进入临床。 今年7月，笔者曾在《PD-1抑制剂成“抗癌神器”，国内外企业进展如何？》一文中汇总过国内做PD-1抗体的部分企业的进度，其中不乏大家熟知的恒瑞医药、百济神州，也包括了相对被报道较少的泰州君实。那么，这家成为国内首家PD1单抗获批进入临床公司究竟有着怎样的产品线和背后之主呢？ 1、公司相关：董事、子公司   公司股权结构图 上海君实生物医药科技股份有限公司（以下简称上海君实）成立于2012年12月27日，是一家以开发治疗性抗体为主的研发型公司，注册资本为1470万元；2015年5月，上海君实改制为股份公司；8月13日，上海君实在新三板挂牌上市。 据2015年7月公开的《上海生物医药科技股份有限公司公开转让说明书(申报稿)》（以下简称《公开转让说明书》）显示，泰州君实生物医药科技有限公司是上海君实生物医药科技股份有限公司的全资子公司，成立于2014年5月9日，注册资本500万人民币，法定代表人陈博。 陈博目前是上海君实的五位董事之一，2003年毕业于美国爱因斯坦医学院，获得医学博士学位。历任复旦大学教授，礼来公司研究员，特里斯生物科学公司高级研究员，干细胞治疗生物药物公司资深研究员。2013年1月至2015年3月任君实有限执行董事、总经理，现任君实生物董事、总经理。 公司另一名董事杜雅励与陈博是夫妻关系，持股比例为12.6%。2013 年4月24日，陈博获得美国国籍。2013 年 6 月 21 日，陈博签署《股权转让协议》，将其持有的君实有限全部股权转让给配偶杜雅励。除任董事外，杜雅励还是上海君实的董事会秘书。 公司前十名股东情况 另外3名董事分别为熊俊（董事长）、冯辉、汤毅。值得注意的是，熊俊仅持有0.9%的股份，而公司的第一大股东是熊俊的父亲熊凤祥，持股比例达24.9%。公告称，熊凤祥、熊俊父子直接持有公司 25.80%的股权，是公司的实际控制人。 截止公告日，董事冯辉持有上海君实 7.45%的股权，是其第五大股东。冯辉，本科毕业于清华大学生物科学与技术专业，2003年取得爱因斯坦医学院医学博士学位。历任爱因斯坦医学院分子药理系助理研究员，Humanzyme Inc.高级工程师，阿斯利康抗体部资深工程师。 董事汤毅是上海君实第二大股东苏州瑞源盛本生物医药管理合伙企业（有限合伙）（持有18.53%的股权比例）执行事务合伙人深圳前海源本股权投资基金管理有限公司委派代表。今年5月30日，上海君实2015 年第二次临时股东大会补选汤毅为公司董事。汤毅现任深圳市泛友科技有限公司董事长和深圳市鼎源成长投资管理有限公司董事长。 除泰州君实生物医药科技有限公司外，上海君实还在2013年10月设立了全资子公司“苏州君盟生物医药科技有限公司”，注册资本5000万元;另在2013年3月实缴 TopAlliance Bioscciences Inc.发行的全部 80,000 股普通股，投资总额380万美元。 2、部分产品线一览 据上海君实官网介绍，公司目前在研产品十余种，主要覆盖肿瘤 、心血管疾病和骨质疏松等领域。在上述《公开转让说明书》中主要介绍了6个药物，其中包括了备受关注的PD-1单抗和降脂药的新力量PCSK9单抗。具体适应症和进展情况如下： 六大平台 此外，据介绍，除了这些创新药产品线，上海君实在成立初期通过与国内外多方面的研发资源整合和协作，已构建起六大核心技术平台：高通量自动化抗体筛选平台、人源化抗体构建平台、高产稳定细胞株筛选和发酵平台、抗体纯化和制剂工艺平台、抗体质量研究平台以及双特异抗体技术平台。 目前，免疫检查点抑制剂研发领域，免疫检查点主要包括PD-1、PD-L1和CTLA4三个主要靶点，其中PD-1因极其突出的临床效果，现已成为最受瞩目的靶点，默沙东、BMS、阿斯利康和罗氏等最具竞争力。国内越来越的公司参与到该领域的竞争中，不管是自主研发还是联合开发，都希望能够尽早为国内的患者所用。 （来源：生物探索）

“PD-1抑制剂”是当前备受瞩目的新一类抗癌疗法，它属于癌症治疗中的免疫治疗，主要通过阻断人体的免疫抑制系统，来达到提高人体自身免疫力抵御癌症的目的。目前，该疗法在肺癌、结直肠癌。肝癌等各种恶性肿瘤中的研究正在火热进行中。下面，我给大家讲两个PD-1抑制剂的真实抗癌故事。 步入中年的李先生，事业有成，家庭幸福，经营着一家房地产公司，儿子刚刚考入英国一所大学，准备出国留学。然而，不幸悄悄降临到了这个幸福的家庭，2011年12月，李先生在一次体检中，发现肝脏有一个直径约2公分大小的肿块，医生告诉他，是个恶性肿瘤，也就是俗称的“肝癌”。好在肿瘤并不大，可以进行手术切除治疗。手术结束了，然而，这一切并没有结束，2012年，李先生的肝脏再次出现肿瘤，并进行了第二次手术治疗。 第二次手术后的第二年、第三年都风平浪尽的过去了。但是，第四年，也就是2015年，厄运再一次降临，李先生的盆腔内出现大小约10公分的转移病灶，医生再一次为李先生切除的病灶。 三次手术严重的摧毁了李先生身体内免疫防线，就在第三次手术后不久，李先生出现了肝脏、肺脏的多发转移，甲胎蛋白（肝癌的肿瘤标志物）飙升到六万多。此时，医生建议他服用多吉美（治疗肝癌的一种靶向药物），服药以后，甲胎蛋白继续上升，飙到十二万多，并且药物引起的严重腹泻，使李先生苦不堪言，短短的几个月，他仿佛老了十岁，甚至连走路都需要搀扶。这时候，一直坚持与病魔抗争李先生感觉力不从心了，他觉着可能他就要走到生命的终点了……… 就在这时，有位医生建议他可以试一试PD-1抑制剂免疫治疗，通过美国的朋友，他购买到PD-1抑制剂，在接受第一次注射的三周后，李先生的饮食、精神状态有了很大的改善。他又可以神采奕奕的出门了，和三周前的他简直判若两人。甲胎蛋白也大幅度下降至三万多。第二次注射以后，甲胎蛋白降至两万。更为神奇的是，肺部转移病灶减少了50%-60%（见图1、图2）。现在，李先生按时接受每三周一次的PD-1抑制剂的治疗，除了，第二周期后出现转氨酶的一过性升高以外， 没有出现其他不可耐受的副作用。  图1 PD-1治疗前，红色标示肿瘤 图2 PD-1治疗后 赵先生的情况与杨先生很相似，他在2014年6月发现肝脏肿瘤，并进行手术切除，当时肿瘤大小也不超过3公分，属于小肝癌。但是半年以后，赵先生就出现肺部转移，他进行过放疗、射频等局部治疗，也服用过多吉美，但是肝功能恶化，腹泻严重，无法继续服用，期间甲胎蛋白从251上升到2890。在医生的建议下，他也进行了PD-1抑制剂的注射，4个周期PD-1治疗以后，肺部病灶明显缩小（见图3、图4），甲胎蛋白也降至正常范围。赵先生高兴的对医生说，疗效好的他都不敢相信，PD-1抑制剂给了他第二次生命。 图3 PD-1治疗前，红色标示肿瘤 图4 PD-1治疗后，红色标示肿瘤 在一个多世纪里，科学家们一直深信，人体的免疫系统有对抗癌症的巨大潜力，只是他们不知道如何释放这种潜力来对抗癌症。今天，除手术、放疗和化疗用于癌症治疗之外，免疫疗法已经快速成为治疗癌症的第四大支柱。 最后，告诉大家一个好消息，黎功教授已入驻咚咚肿瘤科APP的专家诊室，欢迎大家前来咨询。 （来源：好大夫）

菠菜说：我国是肝癌大国，肝癌的生存率很低，很多患者发现时就已经是晚期。另外，晚期肝癌患者可用的药很少，目前FDA唯一批准的靶向药是索拉菲尼（多吉美），但是客观缓解率并不高。随着肿瘤免疫治疗的兴起，肝癌患者有了新的希望。今年ASCO公布了BMS的PD-1抗体Opdivo针对肝癌的I/II期临床结果，招募47位患者，Opdivo剂量是0.1-10mg/kg，2周静脉给药一次。在42名可评价病人中，8名（19%）获得缓解（肿瘤缩小30%以上）。其中4名病人取得了12个月的持续缓解。一年的总生存率为62%，病情稳定的病人占48%，最长的可达17个月。 咚咚肿瘤科一直在报道国内患者使用PD-1抗体的情况，相继报道了肺腺癌、大细胞癌和肉瘤患者使用PD-1的全病程记录。菠菜非常感谢大家的信任和支持，我们还会继续努力。 这一次，我们报道了一位肝癌患者使用PD-1抗体Keytruda联合E7080，之后联合雷利的治疗经历，结果好的让家属不敢相信。下面是患者写的全纪录，非常感谢小曼姐，也祝患者早日康复。 2014年5月25日 确诊原发性肝细胞癌。 2014年6月16日 手术切除右半肝（5*6.5cm，两个肿瘤，旁边还有小的），左半肝还有个小的，术中消融。 2015年1月21日 肺部放疗1.21-2.4 号，45gy共9次；放疗结束服用多吉美，2015年3月1日开始服用，刚开始每天两粒，一周后四粒，肝功恶化，腹泻严重，无法继续，后一直两粒直到进行消融术前暂停，期间甲胎一直在涨，从251涨到2890。 2015年7月1日 右肺部消融术，术后一直发烧每天38度以上，近一个月。 2015年8月16日 第一次PD-1，不再发烧一周后上PD-1，上午9：00输液，下午5：00左右开始低烧，晚上8：00最高达到38.1°，主要物理降温和喝热水，晚上9：00以后开始退烧，晚上咳嗽比以前稍有增加，白天咳嗽减少。咳嗽现象大概持续一周。 2015年8月17日 乏力，傍晚低烧，腹泻，一天5-6次基本不影响食欲和正常生活。 2015年8月19日 咳嗽和腹泻减轻，乏力持续。傍晚低烧。 2015年8月24日 乏力持续，低烧37.4°。 2015年8月28日 验血结果显示甲胎涨到19432，不敢再单用PD-1，咨询医生后连用e7080，10mg。 2015年9月6日 第二次PD-1，无发烧无咳嗽，大便每天3-4次，乏力。 2015年9月11日 乏力缓解。 2015年9月23日 验血结果显示甲胎23392。E7080增加到12mg。 2015年9月26日 第三次PD-1，乏力，尤其腰以下。 2015年9月29日 胸部ct平扫结果，图21右上肺结节，现约1.3-1.6cm，大小同前，但实质性成分减少。双肺多发结节，大者约1.8cm，较前减小，倾向转移瘤好转。纵隔4、7、10R区淋巴结较前增大，现大者约1.8*2.9，考虑转移。 2015年10月5日 出现腹泻，3-5次。 2015年10月8日 腹泻，易蒙停加量，效果不佳。每天3-5次但是人精神很好，也基本不影响食欲。 2015年10月11日 e7080减量到10mg，腹泻好转。 2015年10月14日 出现皮疹，从头皮开始到腰腹到大腿内侧到外侧，未吃药17日后逐渐减轻。 2015年10月18日 第四次PD-1，后无反应，稍有乏力。 2015年10月28日 e7080断断续续的有两个月怕耐药，也想看一下是否是pd1效果，换上雷利10mg。 2015年10月30日 检查结果好的让我不敢相信呢，甲胎472，肺部平扫显示有些肿瘤消失，纵隔的转移灶也明显变小。因为和9月29日的未在同一个医院拍，所以未有明确的比较，下次去同一个医院再拍一下，再看一下纵隔的情况。 2015年11月8日 第五次PD-1，第4针换雷利后到现在总是轻微皮疹，未做处理。人精神很好，乏力现象也消失了。 2015年11月26日 验血结果显示甲胎19.78，从来没这么低过，手术后甲胎最低到过113.2。肝功的各项指标也在好转，只有总胆汁酸还是居高不下，目前81，由于我爸甲胎特别敏感，这次影像不准备做了，人的状态很好，脸色比以前好很多，体重也在增加。 2015年11月29日 第六次PD-1，没有明细副作用。打算把雷利停掉一周，然后继续雷利联合PD-1治疗。 （上述信息由咚友小曼提供） 总结：通过PD-1联合E7080，然后联合雷利，患者的AFP从最高23392到现在的19.78，神奇，不敢说一定是PD-1的效果，起码这是一条很好的路。加油，PD-1。

肾细胞癌扩散至他的肝脏和肺后，Philip Prichard 参与了一项针对一类新药的临床试验。 外科医生给Philip Prichard摘除了8英寸、3.5磅大的肾肿瘤，肿瘤学家Nizar M. Tannir医生曾看到比这更大更具有侵袭性的肿瘤，但这种情况非常少见。2013年2月他们俩在休斯顿MD安德森癌症中心见面时，Prichard当时可能只有几个月存活时间了。 尽管已经做了手术和其他治疗，Prichard的肾细胞癌还是已经侵袭到了他的肝脏和肺部。他的最后一线希望就是Tannir医生正在进行的临床试验了，该试验旨在测试释放人体免疫系统对抗癌症细胞的药物的疗效。 Prichard接受第一次注射两周后，他之前的发烧、疼痛、夜间盗汗、体重下降和贫血症等症状都消失了。经过8周4次注射过后，他的主要肿瘤收缩了50%到60%，Tannir医生说。从接受治疗到现在已经过去两年了，50岁的Prichard是如此的健康，Tannir医生正在考虑要不要给他停止用药。给他注射的这些药物当中，三分之一已经获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。 在一个多世纪里，研究人员们一直深信，人体的免疫系统有对抗癌症的巨大潜力，只是他们不知道如何释放这种潜力来对抗癌症。今天，除手术、放疗和化疗用于癌症治疗之外，免疫疗法已经快速成为治疗癌症的第四大支柱。 现在，许多的研究正在进行当中，希望能够将最近的成果扩展至膀胱癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈肿瘤和其他类型的疾病治疗当中。研究人员也正在测试这些新药相互组合使用和与其他疗法共同使用的疗效。早期的研究已经显示出不错的效果。 但当他们庆祝这些从前不可想象的进展时，癌症专家开始了解这种强大的新疗法的当前限制。尽管这些药物使一些患者摆脱了如转移性黑色素瘤等癌症，但却对其他有同样疾病的患者没有作用。对于特种癌症，在最好的情况下，大约40%的患者显示出药物起了作用。这相对于过去的标准已经是巨大的数字了，但是与很多人所认为的潜力相比，还是令人不解。对于其他癌症的治疗，目前为止，这些药物只在少部分人身上起了作用。 另外一个问题是花费问题：被FDA批准的这三种药物的价格都很高，在很多情况下一个剂量的花费就超过1万美元，这些数字很可能还会攀升。   他开始接受治疗两年后，Philip Prichard是如此的健康，他的医生正在试图决定给他停止注射药物nivolumab。 新进展，新花费 过去很多年里，研究人员已经尝试了多种方法使免疫系统对抗癌细胞，但都收效甚微。疾病有着疯狂的压制和躲避T细胞攻击外来侵略者的能力。他们试图用药物给免疫系统增压，但是成功率很低，带来的副作用很可怕，有时会带来致命的副作用。大约10年前，一些人采用不同的方法研发药物，目的是去除“制动装置”或者“检查点”，这样就可以防止那些杀伤性T细胞攻击健康组织的。这种新药被称作“检查点阻滞剂”。 2010年，百时美施贵宝公司的药物“ipilimumab”对抗晚期黑色素瘤表现出非凡的疗效。来自专注于免疫疗法研究的非营利性癌症研究所的数据显示，有了“ipilimumab”药物，患者存活一年的几率翻了一番，死亡的风险降低了32%。更令人鼓舞的是有些人的生存期更长。癌症消失了很多年。十年前参加早期药物试验的一些人今天仍然活着。 2011年，FDA批准ipilimumab药物用于治疗转移性黑色素瘤，这种治疗已经显著改善病人的身体状况，但也有一些患者出现了副作用，如结肠炎、肝炎、皮疹和神经系统问题。Prichard服用的其他两种药物pembrolizumab 和nivolumab也于2014年获得FDA批准用于治疗黑色素瘤。它们产生了更好的效果，带来的副作用更易接受和控制。今年，FDA也允许使用nivolumab治疗一种肺癌。 2012年，当早期对其他种类的癌症做的试验结果开始滚滚来时，在这个领域的研究爆发了。医生也开始针对一些癌症给某些个别患者开检查点阻滞剂药方了——经常显示药物见成效。 “在进行药物试验的癌症中，我没有发现有对哪一种癌症是完全没效的。美国临床肿瘤学会首席医务官Richard Schilsky说，“没有理由免疫系统能够察觉某些类型的癌症，却不能察觉其他癌症。” Prichard现在作为他家的小酒厂品牌大使回归到了正常生活当中。参加Tannir医生的研究时他48岁，那时他只有50%的几率获得nivolumab药物。比较幸运的是，他被随机分到了试用检查点阻滞剂的实验组里。 从2013年开始，他每两周在休斯顿接受一次注射，治疗费用由生产nivolumab药物的百时美施贵宝承担。除了体重增加，他没有癌症或药物带来的其他反应。观察他的扫描结果，医生只能看到一个小区域，他们认为那可能是疤痕组织。 “这是一个科学的奇迹。”Prichard说，“如果你听见有人说他们不用再接受癌症治疗了，我就是证明。” 当医生发现她的黑色素瘤已经扩散至她的小肠时，36岁的泽西城的工业工程师Erin Youngerberg的所剩时间就不多了。每年有近74000名黑色素瘤新增病例，而且几乎每年有10000人死于该病。因为Erin Youngerberg的癌症已经到了第4期，所以她只有50%的几率存活一年。 2013年早些时候，在纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的一项研究当中，Erin Youngerberg开始服用默克公司的“pembrolizumab”药物。结果，她的肿瘤似乎消失了，两年内没有生长了。唯一的副作用就是她感到疲劳，皮肤发痒。“没有人会说‘治愈’，”她说，“但相比五年前我开始治疗时的样子，它的治疗效果很令人吃惊。” 但是大家只在一些患者身上看到了疗效。现在，没有人真正知道原因。在一定程度上，这方面的理论已经从一系列的研究中出现，这些研究发表在11月份的《自然》杂志上。其中一项研究发现，在开始治疗前，对于肿瘤内有更多T细胞的患者，这些药物的疗效将更好。另一项研究表明，对于那些体内T细胞产生更多某类蛋白质的患者，治疗效果更佳。 研究人员也正在试图确定为什么某些癌症比别的癌症对药物反应更好。专家说，前列腺癌和结直肠癌已经被证明对检查点阻滞剂不太敏感。也有一个流行的理论——检查点抑制剂对于如黑色素瘤等倾向于有更多突变的肿瘤来说，治疗效果最佳。 “我们认为，免疫疗法对于拥有最多突变的癌症效果最好，因为它们能产生更多刺激免疫系统的异常蛋白质，”旧金山加州大学肿瘤学家Venook说。 当谈到花费问题，很少有人敢预估将会花费多少。Youngerberg计算出一年内她服用各种药物的花费是25万美元，几乎所有的费用被她的保险或她参加的临床试验涵盖。 一项调查发现，在2014年，估计有139000美国人每人在2014年花在处方药上的费用至少是10万美元。大约一半是用于癌症治疗。 “我认为这是社会作为一个整体必须面对的一个重要问题，”Tannir说，“关于如何能降低这些成本，我们必须有一些考虑。” 但肿瘤学家、研究人员和药物公司预计在未来几年将取得的进步和盈利使得研究一直向前推进。约翰霍普金斯大学医学院癌症免疫学联合主任Drew Pardoll说，他期望今年FDA批准免疫药物用于治疗膀胱癌、肾癌、和霍奇金淋巴瘤癌症。他说，明年该机构可能批准一系列免疫疗法来治疗卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、头颈癌、胃癌、间皮瘤和一类乳腺癌等等。 “免疫疗法可以治疗所有癌症么?绝对不会，”他说，“会有源源不断的改进吗?我非常肯定会有。” 其中一项研究进展可能包括使用检查点抑制剂之间的联合，检查点抑制剂和靶向药物的联合，检查点抑制剂和化疗的联合。5月21日发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇关于142名患者的研究当中，研究人员表示，当这些患者同时使用ipilimumab 和nivolumab治疗一类恶性黑色素瘤时，竟然反应率达到惊人的61%，不过，比单独服用ipilimumab带来的副作用更大。 “这是我们的领域中一个非常神奇的时刻，”纪念斯隆凯特琳Ludwig癌症免疫治疗中心副主任Jedd D. Wolchok说，他同时也是那项研究当中的其中一名研究员。“我们花了很长时间才走到今天。经过了许多年的挑战来证明免疫系统的调节是治疗癌症一个标准和有效方法。” “但是现在我们已经证明它了。现在剩下来的工作就是将这种受益扩大至更多的患者和更多类型的癌症治疗当中。” （来源：生物探索）

每壹位不放棄的英雄 / 都值得敬佩 ▼ 1992年，日本京都大学教授本庶佑发现了存在于T细胞表面的PD-1蛋白；1999年，中国科学家陈列平教授发现了存在于肿瘤细胞表面的B7-H1（也叫PD-L1）蛋白，这个关键的发现奠定了PD-1抑制剂用于肿瘤免疫治疗的基础；2011年，经过十年研发，PD-1抑制剂在美国进入临床试验；2014年3月，生物315旗下咚咚肿瘤科开始筹备，旨在深耕肿瘤领域精准治疗；2014年9月，FDA批准PD-1抑制剂在美国上市；2014年11月，中国首批PD-1使用者在咚咚肿瘤科的帮助下开始治疗，同时咚咚肿瘤科APP与微信公众号上线；2015年，FDA陆续批准PD-1抑制剂用于黑色素癌、肺癌和肾癌的治疗；此外还有更多癌症类型正在积极审批中，审批范围几乎囊括了所有实体瘤的范围。 现在，咚咚肿瘤科已帮助数百名患者开始PD-1抗体的治疗，平台也吸引了顶尖的国内外大牛和港澳专家。 ▼ 菠菜很庆幸，咚咚肿瘤科能诞生在这样一个免疫治疗方兴未艾而前景光明的时代，咚咚能给大家带来哪怕一点点希望。 但说来也有遗憾，由于国内特殊的审批制度，PD-1抗体迟迟无法进入中国大陆市场（港澳台地区已经获得审批并成功上市）。 这对大陆的患者来说是一个令人沮丧的消息。不仅仅意味着高昂的费用、程序复杂的港澳地区购药程序；更为致命的是大陆地区没有有经验的医生，患者们不知道应该如何使用PD-1抗体，也无法应对PD-1抗体带来的副作用。 ▼ 所幸 / 我們並不缺乏英雄 在PD-1抗体上市的一年中，咚咚肿瘤科陪伴数百位患者一起努力，探索出一条从无到有的PD-1抗体民间治疗指南，更详细的指南还在准备着，欢迎关注我们。这其中有过失败，也有过辉煌的成功。我们为肝移植患者不能使用PD-1抗体治疗的经验付出了惨痛的教训；也有Moooo、小曼、兰先生等几位病友成功控制肿瘤辉煌的成功。现在，菠菜觉得是时候为大家整理一份国内PD-1抗体探索治疗的数据了。经过一个多月的努力，由咚咚肿瘤科APP组织的，国内肿瘤患者PD-1抗体治疗情况调查数据出炉。我们一共收集了112位患者的有效反馈，这些数据下面会一一给大家讲解。但是我们必须先进行一个声明： 这是一份基于国内患者使用PD-1抗体抗肿瘤之后的反馈，并不是严格意义的临床试验，没有太多入组标准等要求，而且患者更多的也是在摸索中进行治疗，数据仅供参考。   此外，我们也要向勇敢的英雄们致敬，感谢你们探索出的宝贵经验，咚咚肿瘤科只是癌症大家庭中的搬运工。抱团抗癌，才能战胜癌症。 ▼ 前  方  报  告  数  据  涌  来 点击图片放大即可清楚掌握一手资料 1、调查的肿瘤类型 FDA目前已经批准PD-1抗体适用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌。国内使用最多的是肺癌，占39.3%；其次是肝癌，占所有患者的10.7%，之后是黑色素瘤7.1%，肾癌8.0%，肠癌4.5%；其他癌种占所有患者的30.4%，包括胃癌、淋巴瘤、肉瘤等肿瘤。 使用PD-1抗体的肿瘤类型 2、患者使用PD-1抗体时的身体状态 从2014年11起，咚咚肿瘤科帮助国内第一批患者完成PD-1抗体治疗，到现在已经超过百例。我们发现患者使用PD-1时身体状态非常重要，如果很虚弱副作用可能会很大。因此菠菜特意做了关于患者用药时身体状况的调查：66.1%的患者使用时病情稳定，可以自由走动；20.5%的患者状态稍微差一点，可以上下楼；13.4%的患者使用的时候已经卧床不起。 患者使用PD-1抗体时的身体状态 3、Keytruda还是Opdivo FDA已经批准默沙东的PD-1抗体Keytruda和BMS的PD-1抗体Opdivo上市。截至目前，国内患者使用数量更多的是Keytruda，占所有患者的68.8%。 根据临床数据，Keytruda和Opdivo在肺癌、黑色素瘤中疗效并没有明显的差别，Keytruda使用数量较多有历史和价格的原因。 使用Keytruda和Opdivo的比例 4、PD-1抗体单用还是联合使用 关于PD-1抗体和其他药物的联合治疗，目前FDA只批准了Opdivo和CTLA-4抗体Yervoy的联合。 但是调查结果显示国内患者联合治疗的比例出乎意料：仅有55.4%的患者单用PD-1抗体治疗。剩余44.6%的患者均采用了联合治疗的方式。其中34.8%的患者选择联合靶向治疗，11.6%的患者联合化疗治疗，5.4%的患者联合放疗治疗，相反仅有3.6%的患者联合了CTLA-4抗体Yervoy。 目前大多数PD-1抗体联合靶向治疗的临床试验正在进行中，这也将有可能会是未来的一项热门联合治疗。 但是去年阿斯利康叫停了肺癌靶向药9291与PD-L1抗体的联合治疗，理由是临床试验期间出现了严重的副作用。因此，咚友们在考虑联合前最好还是咨询相关医生，避免联合意外产生的副作用；如果您想PD-1抗体联合威罗菲尼或者帕唑帕尼，请一定小心，国外有报道这种联合副作用不小。 PD-1抗体单用和联合使用的比例 5、PD-1抗体的副作用 调查问卷中，我们根据国外临床试验的报道列出了一些可能发生的副作用。最后调查数据显示：乏力和发烧是最普遍发生的副作用，出现的概率是67%和36.6%；腹泻、肝功异常和加减的概率也都在10%以上。 PD-1抗体副作用比例 另一个重要的数据是3-4级副作用的概率，即严重副作用的概率。PD-1抗体治疗过程中出现严重副作用的比例是8%。根据菠菜同学的观察，使用PD-1抗体前如果患者身体状态良好，没有肺部炎症和肝功能异常，一般不会发生严重的副作用； 相反如果患者的肺炎较重，一定谨慎使用，PD-1抗体使用之后可能造成肺炎加重，容易出现意外。（仅供参考） PD-1抗体使用过程是否发生致命副作用 6、PD-1抗体的效果 PD-1抗体的效果到底如何是大家最关心的问题，菠菜也会为大家重点解析。 数据显示：42.9%的患者刚刚使用，等待评估中；26.8%的患者确定肿瘤缩小；11.6%的患者病情稳定无进展；18.8%的患者确定肿瘤进展，PD-1无效。 PD-1抗体的临床效果 7、按癌症类型区分 […]

牵出背后时震中外的黑马！

PD-1/PD-L1抗体对大部分实体瘤的有效率在20%-40%，那剩下的一小部分呢？ 对于经历过各种治疗都失败的霍奇金淋巴瘤患者来说，PD-1抗体是个不错的选择，临床试验显示PD-1抗体对霍奇金淋巴瘤的有效率接近90%。说的直接一些：菠菜貌似没有见过使用PD-1抗体无效的霍奇金的患者，但是不是每位患者都能达到CR的效果。 不过，有一部分肿瘤对PD-1抗体治疗可能真的不敏感，今天菠菜位为大家盘点一下。提醒：这些盘点仅仅是基于目前有限的数据，疗效不是很好；我们倒是希望PD-1抗体可以解决所有患者的问题，但这是不可能的。 1、多发性骨髓瘤 请看下面的临床数据，标红的是27多发性骨髓瘤的患者，没有一位患者的肿瘤缩小达到30%。不过，肿瘤稳定不进展的比例是67%。 2、葡萄膜黑色素瘤 2016年ASCO年会公布了一个针对葡萄膜黑色素瘤的回顾性研究结果：58位葡萄膜黑色素瘤患者接受PD-1抗体Keytruda或者PD-L1抗体治疗，只有2位患者肿瘤缩小30%，有效率3%；4位患者肿瘤维持六个月不长大，病情稳定的比例7%。(Abstract Number: 9507) 另外，咚咚的粉丝中包括一些葡萄膜黑色素瘤的患者，数据的反馈也很差：几乎都没有效果。 跟皮肤黑色素瘤相比，葡萄膜黑色素瘤有着特殊的分子病理特征和临床特征，包括低突变频率、罕见BRAFV600突变和NRAS突变，容易肝转移。低突变频率可能是导致PD-1抗体无效的原因。 3、非MSI-H的结直肠癌 2015年ASCO会议公布了默沙东的一项临床试验，用来评估MSI-H在肠癌和其他癌症中作PD-1抗体使用效果的预测指标，发现MSI-H是肠癌患者使用PD-1抗体的重要指标，MSI-H的检测是使用Promega的检测试剂盒。 该临床试验招募了48位患者，包括肠癌和其它癌症，分成了三组： A组是13位MSI-H的肠癌患者，有效率是62%； B组是25位非MSI-H的肠癌患者，有效率是0； C组是MSI-H的其他癌症患者，有效率是60%。 2015年ESMO公布了默沙东的PD-1抗体针对PD-L1阳性的结直肠癌的数据，招募了23名PD-L1阳性的肠癌患者，只有一位有效，有效率4.3%，所以PD-L1可能不是肠癌患者使用PD-1抗体的获益指标。最后研究人员对这位有效的患者进行了分析，发现他居然也是MSI-H表型。 再次提醒：肠癌患者使用PD-1抗体之前建议检查MSI-H。如果是非MSI-H的患者，使用PD-1抗体有效的可能性不大。另外，我们也私下调查过国内使用PD-1抗体的肠癌患者的情况，非MSI-H的患者效果不好。 4、移植患者 国内曾经有几位肝移植的患者尝试过PD-1抗体治疗，结果几乎都发生了排斥反应。肝移植的患者一定非常谨慎或者说最好不要使用PD-1抗体，早期患者有有血和生命的教训。 PD-1抗体还有很多的适应症等待临床数据。不过，我们更期待可以有一些好的预测指标能够更精准的找到受益患者，或者有一些指标精准的告诉患者PD-1无效的概率很大。这些指标对于患者尤其重要，不仅仅是经济，更多的是生命。

菠菜简单粗暴来一句：根据最新的ASCO 2016公布的数据，MSI可能是肠癌患者（其他胃肠道肿瘤也可以考虑）使用PD-1抗体的一个较好的预测指标；另外，根据国内肠癌患者的使用情况反馈，有效的患者几乎都是MSI-H型。 1、MSI是什么鬼 MSI就是一个检测指标，可以用来指导部分肠癌患者用药，包括化疗药和PD-1抗体，也可以用来筛查具有家族遗传倾向的肠癌家属。患者只需要将手术或者穿刺的肿瘤组织和血液或者唾液样本给医院或者公司，他们会帮助进行检测。 MSI的检测结果有三种：MSI-H，MSI-L和MSS。MSI-H的肠癌患者无论是预后上，还是使用PD-1抗体的有效率上，都比MSS的患者有很大的优势。 除了MSI之外，有的医院或者公司还会有dMMR的检测。MSI和dMMR的检测本质是一样的，而且dMMR=MSI-H。但是dMMR的检测结果经常不好解读。 不同肿瘤MSI-H的概率如下图： 2、MSI-H的肠癌患者使用PD-1抗体到底有多好 2015年ASCO公布了默沙东的一项临床试验，用来评估MSI在肠癌和其他癌症中作为PD-1抗体使用效果的预测指标。 临床设计：招募了48位患者，分成了三组：A组是13位MSI-H的肠癌患者，B组是25位正常pMMR的肠癌患者，C组是MSI-H的其他癌症患者。keytruda使用剂量是10mg/kg，两周用一次。 结果：A组MSI-H的13位患者8位肿瘤缩小至少30%，4位肿瘤不进展，只有一位进展；B组非MSI-H的25位肠癌患者只有4位肿瘤不进展，其余的全部进展；C组dMMR的其他类型的肿瘤的患者，60%的患者肿瘤缩小30%。 数据太惊艳，不忍直视，MSI-H的肠癌患者对PD-1抗体很敏感。注意：这是一个小型临床试验，数据仅供参考。 但是，很多咚友反应，我们家的MSI结果是MSS，就是那种稳定型的，效果很不好，那该咋办? 菠菜不得不说：现实很残酷，非MSI-H的肠癌患者好像对PD-1这类的免疫治疗不敏感。上面的临床试验中，B组的非MSI-H的肠癌患者有效率是0，就是25位患者，没有一个人的肿瘤缩小30%。 那么，联合治疗会不会对非MSI-H的患者效果更好呢？比如现在特别流行的联合放疗或者CTLA-4抗体Yervoy(易匹单抗)？ 3、PD-1抗体联合放疗或者消融针对非MSI-H的肠癌患者效果很差 看看今年ASCO的最新数据。 临床设计：招募19位晚期肠癌患者，接受200mg剂量的keytruda联合放疗或者消融，患者都是经过至少两种治疗失败或者复发的非MSI-H患者。 结果很惨：在11位联合放疗的患者中，只有1位患者肿瘤缩小30%；8位联合消融的患者，没有患者的肿瘤缩小30%。 所以，针对MSI-H的患者，联合放疗或者消融的有效率看起来不高。那联合CTLA-4抗体Yervoy咋样？ 4、PD-1抗体联合CTLA—4抗体Yervoy 这也是今年ASCO的新数据，招募了33位MSI-H的肠癌患者接受Opdivo单药治疗，26位MSI-H的肠癌患者接受3mg/kg Opdivo联合1mg/kg Yervoy治疗，10位非MSI-H患者接受3mg/kg Opdivo联合1mg/kg Yervoy治疗。MSI-H的患者结果如下图，非MSI-H的10位患者的数据根本就没有具体公布，只说了PFS是1.4个月，真的好糟糕，联合也不行。MSI-H的患者的PFS至少在5.3个月以上。 对于MSI-H的患者，单药使用Opdivo： 27%的患者肿瘤缩小至少30%, 24%的患者肿瘤不进展，所以51%的患者肿瘤没有长大;只有33%的患者肿瘤长大，因为还有15%的患者没有评估。 Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy：15%的患者肿瘤缩小30%，但是65%的患者肿瘤没有进展，所以80%的患者肿瘤得到了控制，只有12%的患者肿瘤发生了进展。 注意：CTLA-4抗体Yervoy是个副作用不小的药，但却是目前和PD-1抗体进行联合最多的药。菠菜见过好多位身体倍棒的肿瘤患者在PD-1抗体和CTLA-4抗体的联合治疗中饱受副作用的煎熬，比如持续的发烧、酸疼和严重的皮肤副作用。身体不太好的患者慎重选择这种联合。 那MSS的患者到底咋办？难道真的就没有办法了？ 5、PD-L1抗体Atezolizumab联合MEK抑制剂cobimetinib对MSS的肠癌患者有效 这也是2016年ASCO的最新数据，终于给了MSS的肠癌患者一线希望。 临床设计：招募23位肠癌患者。Atezolizumab的剂量是每次800mg，2周一次;cobimetinib的剂量是每天20-60mg(吃21天，停7天)。 结果：4位患者肿瘤缩小至少30%，5位患者肿瘤不进展，总的疾病控制率接近40%。4位肿瘤缩小的患者中三位是MSS的患者，一位不知道，真是MSS患者的福音了。 副作用：常见的副作用包括括腹泻(69.6%)，乏力(52.2%)，痤疮性皮炎(43.5%)，皮疹(34.8%)，斑丘疹(26.1%)，瘙痒(26.1%)和恶心(26.1%)。 最后，菠菜君祝所有的肠癌患者早日康复。

由于目前国内具备PD-1临床经验的医生寥寥无几（几乎没有），因此，患者大多是自行使用，没有医生指导。这也是无奈之举，因为患者等不了，晚期患者各种治疗手段都不起作用，等不起。所以，对PD-1感兴趣的患者之间一定多多交流，我们也会持续报道PD-1抗体使用相关情况，尤其是安全问题。PD-1的疗效已经很好，但也不能保证所有人都有效，大家都在期待连用带来奇迹。确实，根据发表的数据来看有些连用的效果确实很好，但是，也有雷区，希望大家注意避让，下面说一说PD-1抗体和威罗菲尼连用的问题。 威罗菲尼：英文名Vemurafenib，2011年FDA批准用于治疗带有BRAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者。通过与标准的化疗相比，它可以提高患者的总生存期。副作用包括：关节痛、乏力和皮肤副作用。 2013年的这篇文章介绍了两位患者，他们都是参加了PD-1抗体的临床试验，停用了PD-1之后联合了威罗菲尼。但是，都出现了很严重的皮肤和神经毒性，我们介绍下这两位患者的情况，给以后想联合PD-1和威罗菲尼的患者以及一些关注PD-1临床的医生们提个醒：这里有雷，千万要小心。 1、患者一 62岁女性，2012年确诊3B恶黑，有淋巴结转移，BRAF V600E突变。 2012年11月5号到12月17号进行Opdivo 3mg/kg的治疗，进行3次。副作用包括皮疹和甲状腺功能减退；PD-1的效果并不好，后来发现肝肺转移，并且之前的病灶有增大。 2013年1月8号，开始使用威罗菲尼治疗。七天之后，红斑爆发，从背部蔓延到胸部、头部和脸上，然后医生对她使用每天40mg的甲强龙和苯海拉明治疗。但是，在接下来的几周里皮疹更加恶化，主要集中在手掌、脚掌和脸上，然后开始发烧、心跳加速，血压过低。检查发现：贫血，血小板减少，急性的肝肾损伤，没有发现嗜酸性粒细胞增加，也没有溶血显现；皮肤活检发现，表皮有的血管周围有很多嗜酸性粒细胞浸润，偶尔有肥大细胞，也没有坏死表现，符合皮肤超敏反应的症状。因为患者还是嗜睡和发烧的症状，医生进行了脑脊液的分析，发现：蛋白升高，葡萄糖正常，39个有核细胞（其中89%是淋巴细胞），没有病毒和立克次氏体感染。患者继续治疗，每天60mg强的松和光谱的抗生素。这名患者可能发生的是多器官参与的严重的超敏反应，可能是跟威罗菲尼有关。之后，患者出院，逐渐降低激素用量，并且没有再使用威罗菲尼。 接下来的一周，患者出现了严重的乏力虚弱的症状，膝跳反射没了，对震动的感知下降，双臂还有力气。核磁共振检测并没有发现患者的脊椎异常。脑脊液分析发现蛋白升高，淋巴细胞增多。肌电图发现患者有急性的神经损伤，一些神经的髓鞘脱失。怀疑患者是急性发炎性髓鞘病变(AIDP)，可能是威罗菲尼导致。经过其他治疗，患者情况慢慢恢复，但是恶黑的病灶在恶化，最后进行替莫唑胺治疗。 第一位患者的手掌和病理检查结果 2、患者二 女性，41岁，2011年诊断3A恶黑，曾经接受过咪喹莫特治疗，BRAF V600E突变。 2012年10月12号到12月14号参加MERK的Keytruda临床，2mg/kg，三周一次治疗，副作用并不是很大，但是，效果不好，四次使用之后发现肝脾转移。 2013年1月22号使用威罗菲尼治疗。9天之后，患者的躯干和四肢就发生了皮疹的爆发；然后，进行了每天60mg的强的松治疗，效果也不好，皮疹变得更多，见下图。跟前面的患者一样，也有发烧，心跳过速，血压低，急性肾损伤，乳酸中毒。患者使用光谱抗生素和其他治疗，停掉威罗菲尼。病理检查发现，皮肤过敏，偶尔会有嗜酸性粒细胞。强的松增加到每天80mg。血液和尿液培养都是阴性，患者的情况几天之后就有了明显的好转。过了一个月他的皮肤副作用完全缓解，但是肿瘤增大了。她继续使用威罗菲尼，这次是低剂量240mg，同时使用20mg的强的松。6小时之后，她就产生了严重的反应：红斑疹，严重的气短，耳鸣，呕吐。患者立即使用肾上腺素，类固醇激素和抗组胺的药物治疗。患者因此再也不能用威罗菲尼，参加了别的临床试验。 第二位患者的情况 3、讨论 文章的作者在讨论中写道：据我们所知，这两位患者出现的症状在使用威罗菲尼治疗的临床试验中都是没见过的，所以，怀疑这种症状是之前使用过PD-1导致的。 另外，这两位患者之前都使用过咪喹莫特（imiquimod）治疗，作者也不清楚这个结果是不是跟咪喹莫特有关。咪喹莫特是一个TLR7的激动剂，理论上具有激活免疫反应的能力。不过，两位患者分别在3个月和6个月前终止了咪喹莫特的治疗。是不是因为这个也说不清楚。 还有一位患者在Opdivo失败后使用可威罗菲尼，据说也有类似副作用，但没这么严重，停药之后还可以恢复然后继续使用。最后作者提醒：如果恶性黑色素瘤患者在使用PD-1治疗失败之后想尝试威罗菲尼，请一定谨慎选择。 最后，我们提醒大家，连用需谨慎，尤其是在没有任何临床安全性资料的时候。 参考文献： Johnson DB. Severe cutaneous and neurologic toxicity in melanoma patients during vemurafenib administration following anti-PD-1 therapy. Cancer Immunol Res. 2013 Dec

我国是肝癌大国，每年新发46万人，比例占全世界的55%，“中国特色”成功打下了半壁江山。国内的肝癌大部分是由于乙肝病毒感染引起的，少部分是和熬夜酗酒有关系。 所以，菠菜提醒大家注意作息，养成良好的生活习惯，尤其是乙肝病毒感染的患者。 目前，对于晚期肝癌患者来说，主要治疗手段是介入、射频等局部治疗和化疗靶向等全身治疗为主。FDA唯一批准的肝癌靶向药是多吉美，三期临床数据显示多吉美单药针对肝癌只能使2%的肝癌患者肿瘤缩小30%（安慰剂组是1%，多吉美可以翻倍），中位生存期10.7个月[1]（安慰剂7.9个月）。 有粉丝反应：多吉美的有效率不高，很少有能使肿瘤缩小的案例，确实有部分患者可以保持肿瘤不长大的稳定状态；另外，多吉美的副作用大，主要表现在手足反应、高血压和蛋白尿等，多吉美也不便宜。  随着PD-1抑制剂的面世，肝癌患者们迎来了新的、更加充满希望的选择。 1、214名患者参与临床试验-控制率68% 9月11号，国际肝癌协会会议公布了BMS的PD-1抗体Opdivo针对晚期肝癌的最新数据：在一个由214名晚期肝癌患者参与的临床试验中，单药使用Opdivo可以使35名患者的肿瘤缩小至少30%，有效率16%，包括2名患者肿瘤完全消失； 可以使另外的111名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达68%；6个月生存率82.5%，9个月生存率70.8%。 参加临床试验的患者包括未过未使用过多吉美、使用多吉美之后耐药或者副作用不耐受；也包括部分乙肝或者丙肝病毒感染的患者。Opdivo的使用剂量是3mg/kg，2周一次。常见的副作用包括：乏力、瘙痒和皮疹。 35名有效的患者，29名在用药三个月之内就表现出了明显的疗效；在今年三月份分析临床数据的时候，35名患者中的30名依然有效，中位有效时间还未达到。 2、48名患者参与-控制率65% 其实，在6月份的ASCO会议期间，菠菜就科普过一个由51名晚期肝癌患者参与的一期临床试验： 在48名可评估的患者中，7名患者肿瘤缩小至少30%，其中三名患者肿瘤完全消失，有效率15%；另外24名患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达65%；多吉美的使用并不会影响PD-1抗体的使用效果。具体数据如下： 3、726名患者参与-期待结果 鉴于PD-1抗体在早期临床的效果这么好，BMS组织了一个大型的全球多中心三期临床试验，预计2017年5月份有初步数据公布。这个临床试验中，PD-1抗体Opdivo正面PK多吉美，计划招募726名晚期肝癌患者，实验组Opdivo与对照组多吉美的患者比例为1：1。 据咚咚粉丝反映，国内也有PD-1抗体Opdivo比对多吉美的三期临床试验准备招募，涉及到全国26家医院，具体招募人数不确定。这个临床试验是一个大型全球多中心的一部分，可能就属于上面这个大型的临床试验。招募还未开始，患者可以多打听打听，菠菜非常欢迎大家积极留言通报各医院的招募进展，我们也会积极跟踪。具体的国内参与医院名单如下： 注：以上临床招募信息来自于“药物临床试验登记与信息公示平台”。 根据目前的两个临床数据分析，肝癌患者使用PD-1抗体是安全的，副作用比较高的是转氨酶升高；有效率也很高，疾病控制率达到了65%；大部分有效的患者在3个月之内可以观察到肿瘤缩小；患者的中位生存期可以达到15个月，远远优于目前肝癌在临床治疗中采取的常规治疗手段。期待三期临床数据的验证，菠菜会持续关注。 参考文献： 1.Llovet, J.M., et al., Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2008. 359(4): p. 378-90. 2.http://www.onclive.com/conference-coverage/ILCA-2016/nivolumab-maintains-positive-results-in-latest-hcc-findings 3.http://meetinglibrary.asco.org/content/167136-176

2016年2月29日，苏州康宁杰瑞生物科技有限公司与思路迪医药科技公司达成一项前瞻性合作，致力于肿瘤免疫治疗领域共同研发新一代PD-L1单域抗体，并于苏州工业园区独墅湖会议中心举办了该创新药物项目合作的签约仪式。本次合作系苏州康宁杰瑞生物科技有限公司与思路迪医药科技公司，就新一代PD-L1抗体KN035生物制剂达成合作开发的协议。项目通过整合双方在Ⅰ类新药研发方面的优势资源，将中国研发和中国制造的新一代PD-L1抗体推向全球市场，在肿瘤免疫治疗领域占领重要一席之地。 新一代PD-L1抗体：全球第一个用于肿瘤免疫治疗的单域抗体 程序性死亡分子1(PD-1)位于T细胞表面，属于“刹车分子”。而PD-L1作为PD-1配体，位于肿瘤细胞表面。当PD-1与PD-L1识别并结合后，能够下调T细胞的活化和细胞因子分泌，从而使得肿瘤细胞逃脱免疫系统的攻击。抓住免疫逃逸关键因子机理后，科学家们纷纷研究，试图通过阻止PD-1/PD-L1信号通路，实现增强机体针对肿瘤的免疫反应，最终达到杀伤肿瘤的目标。KN035抗体则是基于上述原理，利用骆驼免疫文库筛选出来的，以PD-L1为靶标的免疫治疗抗体药物。与传统抗体不同，该新型抗体是一种单域抗体，仅由重链构成，其抗原结合区仅是一个通过铰链区与Fc区连接的单结构域，而且这个抗原结合区自抗体上分离后仍具有结合抗原的功能。正因为结构特殊、稳定性强，单域抗体正逐渐称为新一代抗体治疗中的新兴力量。 康宁杰瑞董事长徐霆博士在签约仪式致辞中表示，此次合作项目具有三重意义。首先，它是全球用于肿瘤免疫治疗领域的第一个单域抗体研发项目;其次，该项目通过与思路迪医药科技公司合作，从精准医疗切入，进行肿瘤功能筛查达到预期疗效，快速推动临床应用;最后，它有望成为第一个由中国制造在美国审批的的突破疗法项目。 思路迪医药科技公司董事长熊磊博士对此次合作表示了极大的信心，在诊疗一体化的大趋势下，免疫治疗与精准医学结合，能够提高药物价值、治疗效率、降低风险。思路迪医药科技公司首席执行官龚兆龙博士作为合作方代表之一致辞强调，精准医疗作为国策，响应的是广大患者的医疗需求。肿瘤免疫治疗曾于2013年度被评为最重要的科学突破，其市场价值巨大。而且，以PD-L1为靶标的抗体药物的副作用会明显少于PD-1抗体。 目前，KN035前期药效评价结果良好，能够高亲和力结合PD-L1分子，并有效阻断PD-L1与PD-1以及CD80之间的相互作用。KN035还能在体外有效激活PBMC，诱导IFNr的分泌。KN035抗体具有毒副作用小、制剂极其稳定、给药途径灵活等优点。

新闻事件 今天的《科学-转化医学》杂志发表一篇由华人免疫大牛邹伟平、陈列平教授和斯隆的Wolchok教授撰写的一篇关于目前PD-1信号通路在抗癌领域研究的综述。目前最为活跃的领域一是根据肿瘤、免疫细胞标记、基因变异、表观遗传基因异常、以及环境信号如胃肠道菌群预测阻断PD-1信号通路的临床应答。二是有根据的选择与PD-1/PD-L1抗体的组合疗法以扩大应答人群，延长应答时间。似乎针对免疫疗法的动物模型建立没有太多活动。 药源解析 这几位作者都是免疫界的大佬，而我有限的免疫知识都是来自YouTube University。所以我只能简单重复一下该文核心观点，我主要从终端用户的角度解读一下目前这些研究活动。 关于生物标记我认为作者相信PD-L1在肿瘤和几类免疫细胞的表达是预测肿瘤恶性程度以及PD-1抗体疗效的可靠生物标记，但是目前的探针取样手段不一定能全面检测PD-L1表达，新的影像技术可能会更准确。另外PD-L1受免疫环境影响不太稳定，也影响这个标记作为预测应答的价值。肿瘤基因变异也有一定的预测能力，但高变异率不一定就免疫原性更高，虽然PD-1抗体疗效最好的黑色素瘤和肺癌都变异率较高。表观遗传基因控制的TH-1趋化因子表达水平、胃肠菌群也对应答有一定预测价值。作者提到的所谓“inflamed肿瘤”综合了这些预测因素，粗略相当于应答指数。 扩大PD-1抗体应答人群的主要思路是组合疗法。抑制控制TH-1趋化因子表达的表观遗传蛋白如EZH2抑制剂是个方向。和过继T细胞疗法如前几天讲到的体外扩展TIL和基因改造的TCR复方也有理论基础，但作者提到现在没有直接证据表明针对肿瘤新抗原的T细胞在PD-1抗体治疗中参与了肿瘤的清除。解除肿瘤微环境的其它免疫抑制因素如Treg、COX2，以及通过调控TNF通路继续激活T细胞也是一个选择。另外肿瘤疫苗、肿瘤病毒、化疗、放疗也都可以和PD-1抗体联合作为复方。但是我个人认为如何在临床前准确优化、遴选这些组合至关重要。 前两天我们讲到建立足够可靠的临床前筛选模型和预测病人应答标记是免疫疗法可持续发展的前提。我们为施贵宝在绝大多数人质疑免疫疗法、辉瑞放弃第一个CTLA4抗体tremelimumab的恶劣环境下发现Yervoy、Opdivo点赞，但是制药工业不能被这些药物的巨大成功所迷惑而忘记了新药开发的风险。不可否认我们对免疫疗法的理解有了长足的进步，但PD-1是百年免疫疗法开发中第一个真正成功的例子。如果把没吃饱之前买的那些包子都算上，PD-1抗体的开发成本是惊人的。进入临床的免疫疗法需要经过适当的优化和遴选，病人必须有一定应答标记，组合疗法要有相对可靠的科学依据。否则免疫疗法可能成为生物制药投资的一个黑洞。

2015年6月14日，中央电视台《新闻直播间》做了一期关于“PD1抗体成为肿瘤治疗主流方向” 的专题报道。 “我们想鉴定肿瘤周围某一个特别的过程，分子旁路，什么分子，什么地方有缺陷，什么地方有问题，很多人都在笑我们。”华人科学家，美国耶鲁大学陈列平教授过去十几年对肿瘤周边免疫抑制分子的研究，一直被看作是冷门，但就在近两年，成为了癌症领域最炙手可热的话题。 据报道，陈列平教授鉴定肿瘤周边免疫抑制分子PD-1/PD-L1，并进一步研发单克隆抗体的相关工作；陈列平教授发现PD-L1蛋白与免疫细胞受体PD-1结合形成类似汽车刹车的作用，使本应攻击肿瘤细胞的免疫细胞停止了工作。基于这一原理，陈教授团队通过单克隆抗体，拮抗PD-1与PD-L1之间的结合，从而唤醒免疫细胞，保护淋巴细胞的活性，通过患者自身的免疫系统来攻克癌细胞；目前已经证明这种治疗对皮肤癌、胃癌、膀胱癌等十几种晚期癌症起作用，平均有效率在30%—50%之间，其中5%左右的病人出现副反应，不管是疗效还是安全系数方面，这种疗法都远远优于传统疗法，不管是放疗、化疗还是靶向治疗。 基于陈列平教授的实验室研究成果，美国多家药厂已经研制出相关的药物，并陆续在美国和全球获批上市，其中治疗肺癌的抗体由于各种数据均远超出预期，一向严格审批著称的美国FDA仅用了四天时间就予以批准上市。

当地时间5月29日下午，第51届美国临床肿瘤学年会（51stASCO Annual Meeting）在芝加哥隆重开幕。当天，ASCO官方公布了本届大会有关免疫治疗的几项重磅研究，并在5月30日上午和6月1日下午进行报告。 1、这些研究包括PD-1的抗体在结直肠癌、肝癌、肺癌和头颈肿瘤中的应用。 ASCO的专家LynnSchuchter说：“我们非常高兴地看到免疫治疗不仅在黑色素瘤中取得了成功，在其他肿瘤中的结果也同样令仍兴奋。免疫治疗为那些传统治疗失败的病人提供了新的希望。” 2、肠癌：错配修复基因（MMR）缺陷是预测 PD-1 抗体pembrolizumab疗效的生物标志物。 这项II期临床试验发现了PD-1抗体pembrolizumab在肠癌中的生物标志物——MMR缺陷，并且在子宫内膜癌等一些其他肿瘤中得到证实。 MMR缺陷约占散发肠癌患者的15-20%，几乎所有林奇综合症的肠癌患者都有MMR缺陷。总体来说，约5%的病人有MMR缺陷。MMR缺陷会导致肿瘤基因突变的聚集。 在本研究中，MMR缺陷的患者平均有1782个突变，而MMR表达的病人平均有73个突变。“当一个肿瘤有成千上万的突变时，免疫系统发现并摧毁肿瘤的机会便增加，因此，免疫检查点治疗可能对这些MMR缺陷的患者有效。”这一研究的主要负责人Dr. Le说。 这项研究纳入了三组病人：MMR表达的转移性肠癌病人（25人），MMR缺陷的转移性肠癌病人（13人），MMR缺陷的其他肿瘤病人（10人）。所有的病人都有转移灶，并且既往治疗失败过。 在MMR不同的病人之中，研究者发现了两组治疗效果的巨大差异：在MMR缺陷的肠癌病人中，客观缓解率（ORR）为62%，而MMR表达者无一缓解。就疾病控制率（DCR）而言，MMR缺陷者为92%，与之相对的是16%。除了肠癌以外的其他MMR缺陷肿瘤病人中，总体缓解率为60%，包括进展期的子宫内膜癌和一些其他消化道肿瘤，如壶腹癌、胆管癌、十二直肠癌和胃癌。 Dr. Le说：“我们期待更大规模的实验来进一步证实这一结果。” 3、肝癌：PD-1抗体nivolumab在进展期肝癌中安全有效 一项I/II期临床实验证明nivolumab在进展期肝癌中安全有效。既往治疗进展期肝癌的药物十分有限。目前唯一FDA批准的药物是索拉非尼，但仅获得2%的客观缓解率，中位生存期为10-11个月。 在这项研究中，75%的患者接受过全身治疗，包括68%的患者接受过索拉非尼的既往治疗。患者接受每两周一次的nivolumab静脉治疗。 在42名可评价病人中，8名（19%）病人在接受nivolumab治疗后获得缓解（肿瘤缩小30%以上）。其中4名病人取得了12个月的持续缓解。一年的总生存率为62%。病情稳定的病人占48%，最长的可达17个月。 Nivolumab安全性和耐受性良好，即使在HBV和HCV感染的病人中也非常安全。从早期的数据看来，HBV与HCV感染似乎不是治疗效果的一个决定因素。 4、NSCLC：nivolumab挑战多西他赛在晚期非小细胞肺癌中二线治疗的地位 在这项III期研究中，PD-1单抗nivolumab在非鳞NSCLC的二线治疗中，比多西他赛有更好的缓解率、更长的生存期，更小的毒性。尤其是在PD-L1高表达的病人中效果更好。 这项研究共纳入了582名进展期的非鳞NSCLC接受nivolumab或多西他赛的治疗。Nivolumab组的缓解率较多西他赛组高（19.2%vs12.4%）。Nivolumab组的缓解时间也较长（17.1个月vs5.6个月），中位总生存期也较长（12.2个月vs9.4个月）。在PD-L1高表达的病人（≥1%）中，中位总生存期超过了17个月。 研究者指出，PD-L1表达程度越高，从nivolumab中获益的可能性就越大。总体来讲，nivolumab较多西他赛降低了27%的死亡率。但PD-L1高表达亚组中，的患者死亡风险降低高达41-60%。研究者Dr. Paz-Ares表示，nivolumab可能成为晚期NSCLC二线治疗的一种新标准。 5、头颈肿瘤：无论PD-L1状态，1/4患者对pembrolizumab治疗有效 一项纳入了132名病人的研究发现pembrolizumab对复发转移的头颈癌有效。这项研究填补了这一领域的研究空白。132名病人中，59%接受过两种或两种以上的既往治疗。病人入组时未经PD-L1筛选。57%的病人出现了肿瘤退缩，客观缓解率为24.8%。无论HPV感染状态如何，病人都可能从免疫治疗中获益。 研究者Dr. Seiwert说：“缓解率可能低估了病人获益的程度，我们最终还是要以生存分析为准。即使是病情稳定，甚至在最初发生进展，可能在后来也会从免疫治疗中获益，获得长期生存。”这也是免疫治疗与传统治疗的不同之处。 两项比较复发转移头颈癌与标准治疗的III期临床试验仍在进行之中。

一、PD1抗体使用，安全第一 PD1抗体确实是很多患者的希望，国内部分患者使用也有很好的疗效。我们比较了日本和美国PD1临床对患者的要求，他们临床都比较谨慎；一位患者翻译了使用PD1引起肝炎副作用的处理方法；最后，我们总结了国内几位使用PD1患者的情况。我们提醒患者在使用PD1的过程中能够多注意一些可能的副作用，避免一些可以避免的事情发生。 1、日本和美国的PD-1临床对患者的要求患者在初次用药7日前检查结果应满足以下基准：白细胞数2000/mm³以上且中性粒细胞数1500/mm³以上；血小板数100000/ mm³以上；血红蛋白在9.0g/DL以上；AST（GOT）以及ALT(GPT)在设施正常值上限3.0倍以下；总胆红素在设施正常值上限2.0倍以下；肌酸酐在2.0mg/DL以下。另外，排除标准中明确规定了自身免疫病患者、移植患者和HBV/HCV检测阳性的患者不能入组。详情点击查看。仔细搜索clinictrial网站，MK-3475（Keytruda）的临床有100个，仔细看看这些临床的排除入组标准，很多都规定自身免疫病、间质性肺炎、长期服用免疫抑制剂、HBV/HCV感染和脑转的患者不能入组。比如一项Keytruda针对肉瘤患者的二期临床的排除入组标准中规定：活动性乙肝炎患者（乙肝表面抗原阳性）和丙肝患者；患有自身免疫病或者曾经患有自身免疫病或者患有需要类固醇或免疫抑制剂系统治疗的疾病的患者（感觉这里面包括了移植患者）；患有非感染引起的肺炎，需要口服或是静脉注射类固醇治疗的患者，还有间质性肺炎患者。详情点击查看。 2、摘自日本的opdivo使用指南10%以上的可能性会导致淋巴球减少症、白血球减少症、腹泻、疲劳、白斑、瘙痒症、皮肤色素减少。临床检查易发现血中CK、血中LDH、crp增加，噬酸细胞增加。1%~10%的可能性会导致中性粒细胞减少症、葡萄膜症、视力低下、便秘、口干、恶心、口腔炎症、倦怠感、末梢性浮肿、疼痛、发热、口渴、蜂巢炎、细菌性肺炎、牙周炎、高钙血症、低钙血症、高尿酸症、食欲减退、糖尿病、肌肉痉挛、四肢疼痛、味觉异常、末梢性神经刺、打嗝、猴头痛、口腔咽头痛、脱毛症、湿疹、皮脂缺乏性湿疹、斑状丘疹性皮疹、脂溢性皮炎、荨麻疹、中毒性皮疹等。 白细胞、粒细胞、血小板和血红蛋白反应血象；ALT、AST和胆红素反应患者的肝功能；肌酸酐是患者肾功能的指标。跟这些指标相对应的是临床研究发现使用PD1抗体之后容易发生的副作用是：白细胞减少、血小板减少；肝功能损伤；肾功能损伤。记得还有对甲状腺激素的检测。 所以，对于身体状况不是很好的患者，使用PD1之前最好慎重考虑一下可能的后果。国外报道的这些副作用都是在有临床试验筛选的情况下发生的，如果国内的患者盲试，出现意外的情况可能会增加，也就意味着副作用的概率会增加。 二、肝炎的处理办法之前我们总结过肺炎的处理方法，这个是Opdivo肝功能异常的处理方法，感谢某位患者的翻译，一位患者发给我们的这个。 1、肝移植患者使用PD1 患者男，肝移植。2015年1月17号使用PD1抗体（1月9号也使用E7080）；1月22号肝功和胆红素异常升高，怀疑是7080副作用，23号停掉；29号，肝功和胆红素继续飙升，细胞亚群检测CD4/CD8=3，确定会中轻度急排和胆道吻合口狭窄，保肝加FK治疗，直到2月13号出院也没降下来；2月16号ERBD术解决胆道问题，之后依然飙升；3月6号，肝穿刺确认依然是急排。然后大量激素冲击，指标开始下降，然后就是一直在对抗排斥以及随之而来的感染。下面这段话是经由家属同意发出来的对大家的警示： PD1引起急排、免疫性肝功能损伤，然后一直做保肝治疗，用了大量的激素冲击治疗以及使用了大量的免疫抑制剂，导致他的免疫力大幅度下降，在医院肺部感染导致间质性肺炎，差点要了他的命。而且大量的激素和免疫抑制剂的使用，导致肺部转移灶疯狂生长，现在已经满肺都是了，还经常咳嗽咳血。而他肝功能这么差，也不能进行任何抗肿瘤治疗，连用靶向药都不行，所以下面的路真的更艰难。一切只因为用了一次PD1，所以我奉劝大家一定要了解清楚，但是国内估计没有什么医生真正了解可不可用，包括香港，养和医院也有病人用了后出现严重副作用，而他们也无法应对。目前我了解的就是与癌共舞网上的“老公天天开心“他们在加拿大，去了西雅图癌症中心，那里从PD1临床开始就使用，到现在已经好几年了，有丰富的经验，用之前病人不同情况要如何调整到什么状态才可以用，可以避免出现什么情况，感觉人家是非常有经验，心里有数该如何用这个药的，而我们盲试风险真的很大！仅供大家参考！ 我们替这位患者祈福。如果有医生有好的意见或是建议也请联系我们，谢谢。 2、腹泻 患者女，宫颈癌。第二次用PD1后腹泻 水样便，没经验，用诺氟沙星+蒙脱石散+易蒙停+固肠止泻，大概五天，无效。之后地塞米松口服每日4.5毫克，两天好转。第三次用药后三四天又腹泻，直接用了地塞米松，一天，止住了。 3、低血钠 患者男，黑色素瘤。PD1使用之前，肝肾功能都正常，患者还能去香港看病。第一次使用之后2周到3周，一直低血钠，突然出问题，去世。 4、肝癌肺转效果不错 肝癌肺转，肺门处肿瘤，无法手术。4月17日 第一次用药，化验结果甲胎蛋白从278（4月15）-90（5月5日）-22（5月17日）。副作用主要是刚用完腿酸、乏力、 C反应蛋白高 。第一次用完后有甲减，第二次好多了。 5、肺癌骨转效果不错 患者男，肺腺癌，多处骨转移，39岁，180斤，用量每次Keytruda3瓶，一直在吃克唑替尼。2月28号第一次PD1，除了有点乏力，没啥副作用；3-21号，第二次使用，有点腹泻伴随肚子痛，吃了两颗克痢沙，乏力、头痛、四肢酸痛、胸闷，有几次呼吸稍微困难；4-13号，第三次PD1，副作用持续了两天:腹泻、乏力、皮疹、翻胃酸，第三天基本褪去；5月6号，第四次PD1，乏力、头痛、腹泻、失眠等副作用持续至少四天；5月14号，查了肝、胆、肾、心，全部正常。这位患者除了使用PD1之外，一直在使用克唑替尼，这样的效果到底是克唑替尼还是PD1的，我们也区分不清楚，供大家参考。 2014-11-20：开始吃克唑替尼 2014-12-25：CT显示胸腔积液少量，肿瘤缩小 2015-2-22：CT显示胸腔积液中量，其他没变化 2015-2-28：第一次使用PD1，联合克唑替尼，共四次，具体见上面 2015-5-16：CT胸腔积液少量，其他无变化。 据患者家属反映，自从使用了PD1之后患者的状态明显改善了许多，咳嗽和痰少了，人也有劲了，爬山喘的也少了，除了用了PD1有副作用那几天。肿瘤大小目前没有变化，可能的原因是时间还没有到。副作用能耐受，刚刚用的时候大一点，大概一周之后副作用全部消失和正常人一样。另外，解密一下患者家属的养生以及种种处理方式： 早上起床，静坐，吃饭，爬山，锻炼，玩到中午吃饭；休息下，睡醒了静坐，下午去足浴，回来吃饭。晚上家属还会给患者泡脚，用姜汁配合两茶壶水，先蒸，然后再泡，家属说能看到脚底板有黑的东西。每天晚上家属给患者按摩，肝经，胆经，肺经，膀胱经，患者感觉很舒服。 吃药比较少，坚持食补。吃挺多营养品，虫草，灵芝孢子油，海参，老鸭汤。失眠也不吃安眠药，家属按摩直到睡觉，按失眠穴。胃口不好，用土办法，黑枣炒盐（大概是这样）；便秘，吃南瓜汤香蕉啥的顺肠。家属坚定的认为患者放化疗和克唑替尼已经吃了很多药了，尽可能少吃药。 往医院跑的也比较少。检测的时候就去，检测完就直接回来，减少在医院的时间；去社区医院打PD1也是，打完1小时直接回来，还带着口罩。小编觉得这样能尽可能的减少感染。 6、肺鳞癌患者副作用很大，但是效果很好 患者肺鳞癌。使用PD1至少六次。使用时副作用很大，严重的乏力，上厕所都得人背着；咳痰，土黄，很黏的痰块；淋巴细胞降低。现在肿瘤大小缩小一半以上，可以下楼打麻将了。应该是国内较早使用PD1的患者。 7、后续 据患者反应还有一位小细胞癌的患者使用过PD1，效果不是很好，已经停用。还有一部分患者刚刚使用，我们还会做后续报导。