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PD-L1联合贝伐:肾癌生存期翻倍!

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作者:土豆

肾细胞癌(RCC)是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤,最初医生们发现肾癌具有比较强的免疫原性,所以尝试使用大剂量IL-2(白介素-2)治疗肾癌,结果取得了不错的效果,极少患者甚至可以达到完全缓解,直至PD-1抗体风行的今天,这种疗法依然可以作为部分特定人群的一线疗法。

不过这种疗法有效率低、副作用大,对于整体肾癌患者的生存并没有起到太大的提高作用。

直到医生们尝试将抗血管生成药物应用到肾癌,肾癌患者的生存期和生存质量才得到了极大的提高。被FDA批准用于晚期肾细胞癌治疗的抗血管生成小分子药物包括:索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、乐伐替尼等。这些药物的优点很明确,那就是有效率普遍都不低(对于肾癌而言),口服用药也比较方便;缺点就是容易产生耐药,而且副作用各种各样,影响患者生活质量,严重时也会危及生命,尤其对心血管系统还有潜在伤害。

针对抗血管生成药物的耐药机理,就有了使用mTOR靶点的靶向药依维莫司、替西罗莫司序贯治疗抗血管生成药物治疗失败RCC的思路,这类药物的缺点也很明显,首先作为二三线治疗,有效率更低,更容易耐药,其次其抑制免疫的副作用也会增加感染的风险。

所以当首个PD-1抑制剂Opdivo被批准用于二线治疗晚期肾癌时,完全是肾癌治疗的一个里程碑的突破!首先Opdivo可以令少部分患者达到完全缓解(CR)的完美境界,其次Opdivo的中位应答持续时间比对照的依维莫司组显著延长(23.0个月 vs 13.7个月),换句话说Opdivo的平均耐药时间可以长达23个月。而且,Opdivo总体的副作用更小、也更容易处理,当然前提是正确处理,详情可以参考:老司机也要注意安全:一张图看透PD-1副作用

当然Opdivo的缺点也很明显,多线治疗后使用Opdivo有效率只有21.5%,并不算非常高,当然也着实不低了;其次就是相对于传统的老牌靶向药,Opdivo的价格确实高了不少。

上图,三期临床(NCT01668784)的实验结果显示,Opdivo对于PD-L1阳性和PD-L1阴性的患者疗效并没有显著差别。不过还是通常认为,PD-L1的高表达与肾癌的不良预后和使用靶向药疗效差密切相关,而绝大比例的肾透明细胞癌都高表达PD-L1,在规模较小的组织病理学分析中乳头状肾细胞癌、嫌色细胞性肾细胞癌、集合管癌、Xp11.2易位型肾癌也都有极高的PD-L1阳性表达率,而且明显PD-L1阳性的患者预后更差。因此需要一种更好的针对PD-L1阳性肾癌的治疗方法。 

唉呀妈呀,土豆可算说到主题了。前面的铺垫有些冗长了,不过土豆觉得非常有必要,因为土豆希望帮病友们理清药物开发的思路,相应地治疗思路也会有一个清晰的概念啦。

今天的主角就是Tecentriq(罗氏PD-L1抗体,Atezolizumab)+Bevacizumab(贝伐珠单抗)组合!

他们俩的任务是挑战肾癌一线用药Sunitinib(舒尼替尼,索坦)的疗效。在一项针对未经既往治疗RCC患者的二期临床中,虽然该组合在全部RCC患者中,无进展生存期(PFS)并没有比Sunitinib好太多(11.7月vs8.4月),但是在PD-L1阳性(≥5%)的患者中,该组合的PFS几乎是Sunitinib的两倍(14.7月vs7.8月)。有效率方面,在整体患者中组合疗法也并没有比Sunitinib好太多(32%vs29%),不过在PD-L1阳性患者中组合疗法就显现出极大的优势(46%vs27%)。中位应答持续时间方面,组合疗法则在所有患者中占据明显优势(Atezolizumab11.8月+Bevacizumab10.3月vsSunitinib6.7个月),说明组合疗法更不容易耐药。副作用方面组合疗法也明显好于Sunitinib,3/4级治疗相关副作用的发生比率为40%vs 57%。组合疗法常见的副作用包括乏力(60%)、腹泻、恶心、头痛、关节痛、蛋白尿(每个出现比率在30%-40%);索坦常见副作用包括乏力(70%)、腹泻(60%)、恶心(50%)、手足反应(40%)、粘膜炎、味觉障碍、食欲减少(每个30%)。

当然,这只是一个二期临床的初步数据,具体结果要等待三期临床的验证,不过对于PD-L1阳性的RCC患者来说,总归是一个期待的好消息。

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