PD-1/PD-L1病例

这位患者不寻常:PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失!

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作者:菠菜

这是一个正能量同时可以涨知识的例子。PTEN基因的缺失可能是某些患者使用神药PD-1抗体治疗无效或者PD-1耐药的原因。

一位平滑肌肉瘤肿瘤患者,48岁,确诊后立刻手术切除了肿瘤。不幸的是,3个月后肿瘤卷土重来,她直接参加了一个月花费超过35万的临床试验,使用默沙东的PD-1抗体Keytruda,剂量10mg/kg,两周一次。

菠菜数学课堂:老外体重按照最最保守的65kg计算,一次用药650mg,一个月两次,一共1300mg,35万估计还不够。(国内患者还是建议按照正常剂量2mg/kg或者每人200mg使用,这位患者的剂量一般的土豪都负担不起。)

用药四次之后(俩月),奇迹出现了:患者全身的大部分肿瘤都缩小了,效果真不错。不过,有一处腹膜的奇葩转移瘤没有变小,还略有增大。

主治医生表示,不管它,继续用药,PD-1抗体这么牛,不怕。又过了七个月,患者全身的肿瘤基本都消失了,这个奇葩的转移瘤还在继续长大……

主治医生也懵逼了:患者全身的肿瘤都消失了,只有这一处的转移瘤独树一帜,逍遥法外,逃避PD-1抗体的追杀。到底是药效不够还是这个转移瘤有什么免死金牌,这里面肯定TMD有问题。

于是,他们手术切除了这个转移瘤,连同患者之前切除的原发肿瘤一道进行基因测序和一堆其它的分析,查查原发肿瘤和这个奇葩转移瘤的族谱。题外话,现在测序技术这么发达,老外的技术也是跟我们国内差不多。具体有没有用也是因人而异,更得看解读这些测序数据的人。

仔细想想,这位患者实际上很难得,完美的体现了肿瘤的异质性。PD-1抗体治疗之后全身的大部分肿瘤都消失了,唯独有一个转移瘤一直在长大,那么这个转移瘤定有奇葩之处。PD-1抗体药物虽然神奇,但也仅仅使大约20%的患者的肿瘤明显缩小,还有不少的患者对PD-1抗体无效。这位患者身上同时出现了完全消失和几乎完全无效的两种肿瘤,有意思。

这位患者的基因测序使用了全外显子检测(WES),反正就是把能检测的东西都检测了一遍。测序结果显示:患者的这个转移瘤有一个重要的基因——PTEN缺失,而原发的肿瘤里面PTEN是正常的,提示PTEN缺失很可能是这个转移瘤一直在长大的原因 (George et al., 2017)。实际上,这位医生和科学家们经过各种其它的分析,也有佐证认为PTEN很可能是导致这个肿瘤对PD-1不敏感的原因。

之前你说P53、POLE,现在又来PTEN?大家肯定都知道大名鼎鼎的P53基因,它的缺失和很多肿瘤的发生都有关系。PTEN跟P53 是一路货色,是另外一个跟多种肿瘤发生有关的基因,包括胶质母细胞瘤、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等等。

如果在老鼠里面敲除了PTEN这个基因,小鼠也容易自发形成肿瘤。比如下面这个图:左边是正常的小鼠,看起来很萌很可爱吧;右边这个在造血干细胞里面特异性的敲除了PTEN,导致小鼠的骨髓细胞恶意增殖最终会形成白血病(Wey et al., 2012),它看起来很痛苦。

这位患者的例子提示:PTEN基因的缺失可能是造成这个奇葩转移瘤一直对PD-1不敏感的原因。

其实,PTEN基因的缺失和PD-1抗体效果的关系还不止如此。2016年,科学家们通过研究39名使用PD-1抗体治疗的恶黑患者发布了一个研究成果:PTEN缺失的患者使用PD-1抗体的有效率可能比较低 (Peng et al., 2016)。具体数据如下图,简单解释一些这个图:左上是肿瘤进展的患者,红色的柱子代表十位PTEN缺失的肿瘤患者,PD-1抗体治疗之后,6位患者肿瘤明显增大;蓝色的柱子代表PTEN表达正常的29位患者,PD-1抗体治疗之后只有4位患者肿瘤明显增大。

除了PTEN,还有一些其他的基因缺失或者突变可能跟PD-1抗体的疗效预测有关系:有JAK1/2和B2M突变的患者可能对PD-1抗体治疗不敏感;有POLE基因以及MSI相关的基因(MSH2,MSH6,PMS2,MLH1)突变的患者可能对PD-1抗体治疗很敏感。

具体可参考我们之前的文章:肿瘤有POLE突变?恭喜你,中大奖了!菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼?

科学在发展,希望有一天,我们可以有一套评价指标,直接判断患者用PD-1抗体会不会有效,这一天应该不会远。

参考文献:
[1]George, S., Miao, D., Demetri, G.D., Adeegbe, D., Rodig, S.J., Shukla, S., Lipschitz, M., Amin-Mansour, A., Raut, C.P., Carter, S.L., et al. (2017). Loss of PTEN Is Associated with Resistance to Anti-PD-1 Checkpoint Blockade Therapy in Metastatic Uterine Leiomyosarcoma. Immunity 46, 197-204.
[2]Peng, W., Chen, J.Q., Liu, C., Malu, S., Creasy, C., Tetzlaff, M.T., Xu, C., McKenzie, J.A., Zhang, C., Liang, X., et al. (2016). Loss of PTEN Promotes Resistance to T Cell-Mediated Immunotherapy. Cancer Discov 6, 202-216.
[3]Wey, S., Luo, B., Tseng, C.C., Ni, M., Zhou, H., Fu, Y., Bhojwani, D., Carroll, W.L., and Lee, A.S. (2012). Inducible knockout of GRP78/BiP in the hematopoietic system suppresses Pten-null leukemogenesis and AKT oncogenic signaling. Blood 119, 817-825.

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