【HapOnco-WCLC 2016】放化疗和TKI在肺癌脑转移治疗中的正面交锋（五）

读者们好！Best of WCLC 2016的前四期介绍了肺癌靶向治疗的临床决策等内容，详情可前往以下链接回顾：

【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一）

【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言，有可能是Now Or Never的差别（二）

【HapOnco-WCLC 2016】一代和二代EGFR-TKI谁与争锋？三代TKI谁在一枝独秀？（三）

【HapOnco-WCLC 2016】让临床研究回归现实困境, 顶级医生解读如何为肺癌患者带来最大获益？（四）

本文为第五期，将介绍EGFR M+肺癌脑转移患者的临床探索。本专场的大会主席是来自大连医科大学附属医院的刘基巍教授。

刘基巍教授引出了两个关于脑转移肺癌最新进展的演讲。

演讲一：EGFR突变阳性NSCLC脑转移治疗进展

嘉宾：华中科技大学协和医院 董晓荣教授

董教授首先介绍了NSCLC脑转移的治疗现状：在所有NSCLC患者中约有30-50%会出现脑转移，而存在EGFR突变的患者，脑转移的发生率更高，达到44%（包括脑实质转移BM和脑膜的转移LM）。脑转移的患者预后较差，并且没有批准的靶向药物，EGFR-TKI被证实对于EFGR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效。

对于脑转移的患者，医生会在其首诊的时候进行GPA分级。患者越年轻，KPS分值越高，转移的数量越少，那么其GPA评分就越高，相应的预后越好，生存期越长。

脑转移的NSCLC患者采用相应治疗方法的平均生存时间如下：

我们看到在不治疗的情况下，患者的平均生存期只有1个月，而采用分子靶向治疗的患者生存期能超过一年甚至更长。

在基因分型模式下，存在EGFR和ALK突变的患者预后较好，而存在KRAS突变和其他未明突变的患者预后较差。近年来，使用立体定向放疗（SRS）的患者比例增多，使用全脑放疗（WBRT）的患者比例减少。

在驱动基因时代，NSCLC脑转移患者首先要进行基因检测，确定驱动突变基因；然后根据脑转移病灶的情况来确定是否能做SRS，目前认为SRS的适应症已经拓展到4-5个寡转移灶的患者了，并且效果较好；最后还要考虑诊断时有无症状来决定是先进行放疗还是靶向治疗。

接下来，董教授详细介绍了目前几种应对EFGR突变阳性NSCLC脑转移的处理策略?。

首先是化疗，脑转移瘤化疗的效果较差，即使是双药化疗的有效率也只有30%左右。其中的原因有：血脑屏障阻碍了药物入脑，肿瘤细胞会泵出化疗药以及药物敏感性较差等。

董教授进一步解释说，化疗药物颅内和颅外的客观缓解率相似，提示我们应该基于药物对肿瘤的敏感性而非血脑屏障的通过率来选择相应的治疗方案。

在另一份数据中显示，当脑转移瘤的直径>0.5mm，体积> 0.2立方毫米时，血脑屏障已经被破坏，瘤组织药浓度接近血药浓度，不存在血脑屏障阻碍药物入脑的问题。

接下来，周教授介绍EGFR-TKI在脑转移瘤中的疗效。尽管厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼在脑脊液中的浓度有差别，但三种药对肿瘤的疗效是相当的。

此外，对于有EFGR突变的NSCLC无症状脑转移瘤，无论是一线还是二线单独TKI治疗，患者都有较大获益。如下图?左边的II期临床研究，在单用TKI一线治疗中，患者的总生存时间能达到15.9个月，ORR达到83%。而在右边TKI用于二线治疗的CTONG-0803研究中，患者的OS达到了18.9个月。

在无症状的NSCLC脑转移瘤患者中，对于EGFR突变组，厄洛替尼和吉非替尼的颅内控制率都能达到80%以上，而阿法替尼的控制率较差，只有35%。

对于ALK重排组，色瑞替尼和艾乐替尼的颅内控制率都能达到50%以上，而克唑替尼的控制率相对较差，只有25%。

总体来说，EGFR-TKI的有效率高于ALK-TKI。

以上我们了解到一代和二代TKI对脑转移肺癌的疗效，下面看一下三代TKI的效果如何？

在2016年的ASCO上，一项I期研究显示，三代EGFR-TKI AZD3759有较好的颅内抗肿瘤活性，大部分患者在剂量达到并超过200mg BID时脑内肿瘤减小?。

另一个三代EGFR-TKI明星产品AZD9291—奥希替尼在脑膜转移肺癌中的疗效也很出色，21例患者有7例得到颅内缓解。值得一提的是，脑膜转移和脑实质转移相比，症状更重，发展更快，OS更短。

对于奥西替尼有一系列名为AURA的研究，在一项对EGFR有敏感型突变，出现继发性T790M耐药的脑转移患者中，选取有一个以上转移灶的亚组进行进一步分析。

分析结果显示：脑内靶病灶的总反应率（ORR）达到54%，疾病控制率（DCR）达到92%，中位PFS为11.2个月，效果较好。

除了上述化疗和TKI治疗，放疗在脑转移中的地位也不容忽视。

在对全脑放疗的反应中，EGFR突变型患者和EFGR野生型患者的反应率分别为80%和46%，说明EGFR突变状态是判断肺癌脑转移放疗疗效的独立预后因素。

那么TKI和放疗的关系如何呢？有分析认为放疗能够帮助打开血脑屏障，一项回顾性的研究显示全脑放疗联合吉非替尼的PFS和OS均优于单用TKI。

但另外一项入组96例患者的研究则显示了另外的结果：放疗与否及开始时间与患者的OS无明显相关。对于脑转移瘤为唯一转移灶者，延迟脑部放疗能使患者的OS获益。

此外，一项回顾性分析显示延迟放疗可能导致突变NSCLC伴脑转移患者的OS下降，提示无论是EGFR突变阳性还是ALK重排的患者，都应提早放疗。这些研究的结果迥异，让放疗该不该做，该什么时候做更扑朔迷离。

发表在放疗权威杂志Radiotherapy and Oncology的一项系统回顾显示：一线脑部局部放疗联合TKI的效果优于单用TKI。但最佳联合模式有待前瞻性评估。

目前评估EGFR-TKI同步全脑放疗的临床试验如下表?，这些研究将探讨放疗介入TKI治疗的最佳时机，我们期待更多权威的研究结果来指导临床实践。

我们前面提到，立体定向放疗（SRS）对于寡病灶的疗效较好，那么在SRS之后，还要不要补全脑放疗（WBRT）呢？下表?的研究结果显示，SRS后加WBRT并不能改善患者的OS。

另外的研究提示了WBRT的局限性——会使患者的认知功能下降，部分患者出现后期脑功能损伤。

那么TKI和放化疗的比较如何？WCLC上公布了一项CTONG 1201的结果，是一项放化疗和TKI头对头研究，非常轰动。

该研究的入组人群是存在EFGR突变且未接受过EFGR TKIs治疗，脑转移病灶≧3个的晚期NSCLC患者。将入组患者分成两组，分别使用TKI和放化疗，病情进展后再更换治疗方案。

研究结果显示：TKI组的iPFS和PFS均优于放化疗组，且存在显著性差异，但两组的OS差别不大。

综上，董教授认为EFGR-TKI可以用于携带EFGR突变的脑转移NSCLC患者的一线治疗。

最后，董教授对本次演讲做了总结。她先介绍了评判脑转移患者治疗效果的标准：一个临床试验应该包括传统结果和患者主观或客观的评估。

对于存在EGFR突变的NSCLC脑转移，目前的标准治疗是局部治疗，但研究显示TKI的疗效也很出色。放化疗和TKI的最佳联合治疗模式仍有待进一步研究。

通过基因检测确定患者的突变状态，无论是对放疗的疗效预判还是选择相应的TKI药物都至关重要，海普洛斯的肺癌检测产品可以为患者明确基因突变状态，辅助医生及时作出治疗方案的决策。