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【HapOnco-WCLC 2016】一代和二代EGFR-TKI谁与争锋?三代TKI谁在一枝独秀?(三)

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嗨,亲爱的读者,前两期Best of WCLC 2016我们了解到了肺癌靶向治疗的必要性和重要性。详情可回顾以下链接:

【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略(一)

【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言,有可能是Now Or Never的差别(二)

本文将介绍第三期Best of WCLC 2016,主题仍然是靶向专场:聚焦突变,长期生存。

 


 

演讲二:EGFR TKIs 家族的优化选择

嘉宾:广东省人民医院 周清教授

 

周教授首先介绍了2016年11月CSCO平台发布的第一版原发性肺癌诊疗指南。

 

 

CSCO肺癌指南有别于国际上ACSO、NCCN及ESMO指南之处在于,它把所有的治疗策略按照两个层次划分为基本策略和可选策略。这样划分的原因是,在中国这么大的国家中,资源的可及性差异很大,有的医院EGFR的检测率能达到100%,但是还有很多地区的医院完全做不了检测,需要送往其他医院。

 

 

所以,CSCO的肺癌指南采用表格的形式,按照资源的可及性,为不同层次的医院推荐了相应的分子分型策略,一目了然。指南推荐,对于晚期NSCLC、腺癌或者含腺成分的其他类型肺癌,在诊断的同时常规进行EFGR和ALK等基因突变检测。可选策略包括组织标本不足或难以获得时,可进行血液检测。

 

 

在IV期EGFR阳性NSCLC的一线治疗中,指南推荐首选一代TKI治疗。周教授解释道,考虑到可及性的问题,CSCO指南没有将未在中国上市的二线、三线TKI治疗药物纳入推荐方案中。

 

 


 

接下来,周教授对一代、二代、三代TKI进行了比较。

 

 

从前两期盛教授的演讲中,我们知道了靶向药的疗效是优于化疗的。因此,周教授只对几种TKI药物之间的疗效进行比较。

 

 

首先是一代EGFR TKI之间的头对头比较。

 

 

周教授介绍道,目前临床上有三种一代TKI,分别是阿斯利康的吉非替尼(易瑞沙)、罗氏的厄洛替尼(特罗凯)和贝达的埃克替尼(凯美纳)。我们看到这三种TKI的性质是相似的,其中埃克替尼的半衰期相对较短,这意味着其在用药频率上存在差异。

 

 

多项头对头比较研究显示,三种一代TKI的疗效是没有统计学差异的。

 

 

我们再来看TKI的毒性比较,研究显示吉非替尼和厄洛替尼的毒性是没有统计学差异的,但厄洛替尼导致的皮疹的发生率和严重程度比吉非替尼要高一些。

 

 

那么三种TKI的价格如何呢?周教授提到,广东省广州市从2010年开始就可以报销易瑞沙和特罗凯费用的80%,算是全国最早将靶向药纳入医保的地区了。但奇怪的是,当2016年靶向药逐渐纳入各地医保的时候,广东省竟然从2017年开始不报销了😱。如果自费,患者需花费5-6万左右。其中易瑞沙的日治疗费用最低,厄洛替尼的总费用最低。

 

 

周教授对上述一代TKI的比较做了如下小节👇:

 

 

我们再来看二代与一代EGFR TKI的比较,二代TKI阿法替尼已经于2017年在中国上市,周教授介绍说二代TKI阿法替尼会在2017年上市。

 

 

毫无疑问,在LUX-Lung 3 & 6中研究,二代TKI阿法替尼相对化疗都显著提高了患者的PFS。

 

 

在目前能看到结果的唯一一个二代TKI阿法替尼和一代TKI吉非替尼的头对头比较是LUX-Lung 7研究。该研究只入组了319例患者,属于IIB期临床研究。值得注意的是,该研究有三个主要终点,其中PFS和TTF的结果为阳性,而OS的结果为阴性,因此我们较难去判断这个研究的结果到底是阳性还是阴性。

 

 

我们看到,尽管中位的PFS和TTF差别不大,但更能反映整体情况的P值都达到了0.01左右,是有统计学差异的。因此,从P值来看,二代阿法替尼是优于一代吉非替尼的。

 

 

而就第三个主要终点指标OS而言,无论是哪种突变类型(19DEL Or L858R),一代和二代TKI都没有统计学差异。

 

 

就毒性而言,阿法替尼的三级及以上不良反应(31.3%)显著高于吉非替尼(19.5%)。

 

 

有41.9%的患者不能耐受,需要下调阿法替尼的剂量,而只有1.9%的患者需要下调吉非替尼的剂量。由此看来,阿法替尼的毒性是显著大于吉非替尼的。

 

 

阿法替尼标准剂量是40mg,但患者减量到30mg后不会降低疗效。那么能否一开始就将剂量下调为30mg呢,官方回答是不能的,因为没有做相关的头对头研究。

 

 

周教授对二代TKI和一代TKI的疗效和毒性比较做了如下小节👇:

 

 

那么接下来的问题就是,TKI耐药之后该怎么办?

 

 

在CSCO 肺癌指南中,对于局部进展型的患者推荐继续TKI治疗加上一个局部治疗,缓慢进展型患者推荐继续服用TKI,而快速进展型的患者则推荐双药化疗。在医院有条件的情况下,指南推荐可以进行的可选策略是活检评估耐药基因,再根据基因检测结果入组临床研究。

 

 

一代TKI耐药的主要机制是T790M突变,约占60%。

 

 

我们接下来看一下三代TKI的研究进展。

 

 

目前临床在研的三代TKI如下表👇,在2016年ASCO之前,在研的三代TKI奥西替尼、Rociletinib(1686)和HM61713本是处于并驾齐驱的地位。

 

 

但遗憾的是,现在成了奥西替尼在三代TKI中一枝独秀,而Rociletinib(1686)2016年的有效率从50%降到33%,最终研究停止。HM61713在韩国基于II期的临床研究结果已经上市了,并且也即将在中国开展临床研究,但由于全世界800多例患者中出现了3例剥脱性皮炎,这3位患者中有2个死亡,这在药物研发中是个灾难性的事件。因此HM61713的研发目前面临巨大挑战,需要采取调整剂量等措施。

 

 

其他的三代TKI还处于研发的早期。

 

 

我们接下来了解一下三代EFGR TKI中的明星——奥西替尼(AZD9291)。

 

 

在2016年WCLC中,公布了AURA3这项非常令人欢欣鼓舞的研究结果。在公布后的一分钟,新英格兰杂志也同步发表了该研究结果,纪念这个历史性的时刻。

 

 

我们看到,奥西替尼和双药化疗对比,一线耐药后能达到10.1个月PFS的延长。

 

 

接下来,在柳叶刀上也发表了相关评述,奠定了奥西替尼成为T790M耐药后治疗金标准的地位。

 

 

其他的指标也毫无疑问地支持奥西替尼更能使患者获益。

 

 

另外,奥西替尼能够克服一代TKI入脑渗透不足的缺点,使脑转移的患者获益。

 

 

奥西替尼除了在疗效上碾压化疗,在毒性方面也远远低于化疗,安全性较高。

 

 

的确,奥西替尼几乎没有给我们留下遗憾,各方面表现都很出色,已经成为T790M阳性NSCLC患者新的标准治疗👇。

 

 

在TKI一线耐药之后,对于T790M阳性患者推荐奥西替尼,阴性患者则采用化疗或者入组其他临床研究。

 

 

奥西替尼已经在全球44个国家和地区上市,我们也期盼其能在2017年在中国上市。

 

 

其他的耐药机制也有很多新药在研,像应对C-MET扩增,中国也有在研的新药👇。

 

 

最后,周教授对本次演讲进行了如下总结👇:她认为,我们目前没有必要过多地去纠结TKI中哪个药更好,而是期待更多药物百花齐放,出现像奥西替尼这样的明星,才是真正造福患者。

 

 

欣赏完周教授的演讲真是酣畅淋漓啊,至此第三期Best of WCLC 2016就结束了。我们第四期将为大家带来顶级临床一线医生对靶向治疗的讨论👇,敬请期待!

 

 

    

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