中性粒细胞减少症

细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK 4/6 抑制剂是治疗转移性雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌的支柱。在今年的CSCO乳腺癌指南中也显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在乳腺癌治疗中占据十分重要的地位。 不过再好的药物副作用也是在所难免的！今天汝爱小编就手把手教大家如何处理这些不良反应~欢迎大家转发/收藏~~ CDK4/6i是什么？ 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4 / 6)抑制剂作用于细胞周期并阻止G1至S期的进展。细胞从G1到S期的检查点，需要将视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，并通过CDK4/6对其进行修饰,该途径中的异常会导致持续的细胞增殖，与癌变有关。CDK4/6抑制剂治疗可防止Rb磷酸化，从而引起G1细胞周期停滞，阻止细胞分裂。因而是靶向药且是阻止细胞分裂，而不是“杀死”癌细胞，因此副作用更小、对患者的身体负担也更小。 目前，临床上可使用三种CDK4/6抑制剂（即palbociclib，ribociclib和abemaciclib），其中哌柏西利和阿贝西利在中国已经上市，还有十多款CDK4/6i处于临床前的开发阶段…… CDK4/6i不良反应有哪些？ 万事难两全，即使CDK4/6抑制剂的副作用相比化疗要轻得多，但还是有一定的副作用。其中就包括了中性粒细胞减少症、血小板减少症、腹泻、肝肾损伤等。同时，QT间期延长、静脉血栓也不容小视。积极管理不良反应有助于患者朋友们减少减量、中断以及停药等情况。 目前批准上市的三款CDK4/6抑制剂的不良反应谱略有差异：例如，哌柏西利和瑞博西利主要是中性粒细胞减少，而阿贝西利引起腹泻的发生率相对较高。患者可以根据自身情况选择合适的抑制剂。 #01 中性粒细胞减少症 CDK4/6抑制剂所致的中性粒细胞减少不同于细胞毒性药物所致，不管骨髓中中性粒细胞前体的抑制程度如何，均可快速恢复，一般不需要剂量调整。尽管中性粒细胞减少常见，但粒细胞减少性发热却极少。3级及以上中性粒细胞减少持续时间的中位数约7天。中性粒细胞减少的情况与用药次数有关，一般在下一周期就会减少，这表明并无这方面的蓄积毒性，且如有必要可早期减量。 #02 腹泻 三种CDK4/6抑制剂中，阿贝西利腹泻的发生率最高。CDK4/6抑制剂引起的腹泻大多发生在 用药早期，随着治疗周期的延长，腹泻的发生率和严重程度显著降低。洛哌丁胺被推荐作为腹泻的标准一线治疗。一旦出现稀便，即开始使用止泻药治疗，并增加液体的摄入量。当患者停 止腹泻12小时后，应停止使用洛哌丁胺治疗。 #03 肝肾损伤 瑞博西利的肝脏毒性表现为转氨酶升高，因此应在用药前、前两个周期中每两周、每四个周期、有临床迹象时检查肝功能。瑞博西利也可导致胚胎毒性，因此建议避孕。 #04  针对不良反应的CDK4/6抑制剂剂量调整 剂量一旦降低，一般不可再次加量。 总 结 CDK4/6抑制剂口服给药，一般耐受良好，但实际应用中也会出现一些影响临床治疗的副作用，因此也需要患者朋友们即时复查，调整剂量。在兼顾治疗的同时、将副作用降至最低，避免对患者造成“雪上加霜”的后果。期待未来有更好的研究成果造福更多患者~  

“驭势而行，艾领新升”中性粒细胞减少症规范化管理领航者云峰会暨硫培非格司亭临床应用专家共识发布会6月6日上午成功召开。中性粒细胞减少症是肿瘤放化疗临床治疗的最常见的并发症之一。硫培非格司亭是我国自主研发并获得世界卫生组织WHO全新通用名，用于中性粒细胞减少症管理的全新第二代长效G-CSF制剂，2018年5月获批上市，2020年1月正式纳入国家医保目录。中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物安全管理专家委员会组织30余位来自血液、消化、乳腺、肺、妇科等多个肿瘤治疗领域的国内顶尖专家共同制定了硫培非格司亭临床应用专家共识，现已在《临床肿瘤学杂志》2020年第五期上正式发表。 扫码回看直播  主席致辞 共襄盛会   本次学术盛会由哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、南京金陵医院秦叔逵教授、上海同济大学附属东方医院李进教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院沈志祥教授、北京大学肿瘤医院朱军教授五位肿瘤治疗顶级专家联合出任大会主席，并前后为本次会议致辞： 马军教授致辞：热烈欢迎参加此次大会的各位领导、专家、学者、同道，今天我们共同鉴证艾多®应用于中性粒细胞减少症的临床应用专家共识的发布，在中国临床肿瘤学会的指导和帮助下，此次专家共识的起草汇集了血液科、淋巴瘤科、实体瘤科（消化、肺癌、乳腺癌、妇科肿瘤等）、放疗科室的30多位肿瘤领域的顶级专家的心血制定而成。艾多®是一个新的对抗肿瘤放化疗所引起的中性粒细胞减少症的临床武器，是国内首个与进口短效G-CSF进行头对头获得优效结果的创新长效的G-CSF。艾多®是预防和治疗中性粒细胞减少症的里程碑药物。其临床应用便捷，疗效安全可靠，是我们完成化疗的保护伞，药物上市后我们也将进一步开展相关的真实世界研究，为这个药物的临床使用带来更多的循证数据支持。 秦叔逵教授致辞：抗肿瘤的放化疗过程中骨髓抑制发生率非常高，需要引起高度的重视，艾多®的出现为我们对抗放化疗中的骨髓抑制提供了有力的武器，上市之后还需要更多的循证支持，临床应用的规范也亟待我们共同探讨研究。恒瑞医药是我们民族医药的先锋创新企业，创新药物带来了巨大的社会效益，恒瑞医药一直以来积极与中国临床肿瘤学会（CSCO）合作支持有利于肿瘤学术发展的各类活动，响应建设健康中国的宏伟战略，落实健康中国2030纲要，期待未来能继续共同推动中国抗肿瘤治疗事业。 李进教授致辞：感谢各位专家、同道对此次大会的支持，帮助我们的患者共同应对放化疗引起的骨髓抑制等不良反应。患者化疗治疗的全程管理中，预防和治疗中性粒细胞减少症相关的感染，确保化疗的完成尤为重要。在此次硫培非格司亭临床应用专家共识的制定过程中，中国临床肿瘤学会(CSCO)抗肿瘤药物安全管理专家委员会给予了鼎力的支持，为全国广大肿瘤基层医务工作者临床应用艾多®提供了规范指引，恒瑞医药一直支持中国临床肿瘤协会的各项学术活动，艾多®的上市为我们广大肿瘤患者安全度过化疗提供了有力的保障。希望未来恒瑞医药与中国肿瘤临床一起努力，为大家带来更多的可能。 沈志祥教授致辞：过去放化疗引起的中性粒细胞减少一直是影响我们化疗完成度及化疗疗效、安全性的一大临床难题，硫培非格司亭作为全新二代长效的G-CSF药物的出现为我们的患者按时、足量、安全完成化疗提供了极大的保障，从而提高肿瘤治疗的临床疗效。目前药物上市后我们要在临床真实世界的应用当中积累药物使用经验，为我们临床更好地使用药物提高抗肿瘤治疗临床疗效提供有力支持。恒瑞医药长期以来进行的创新药物的研发造福了广大肿瘤患者。 朱军教授致辞：中性粒细胞减少引起的发热感染是我们肿瘤内科亟待解决、保障患者治疗安全的问题，此次专家共识的制定汇聚各方肿瘤治疗的顶级专家，这样的药物进入医保使用，为我们广大患者的治疗带来福音，希望我们临床医师在使用当中能不断总结、研究、探索，为我们带来更多的经验。 联盟领航 发布共识   在五位大会主席精彩致辞后，万众期待的中性粒细胞减少症规范化管理“领航者联盟”闪亮登场，8位领航者：马军教授、秦叔逵教授、李进教授、沈志祥教授、朱军教授、江泽飞教授、周彩存教授、张连山高级副总经理以“虹膜扫描”确认“领航者”身份的形式，为我们解密了硫培非格司亭这一历时9年研发，获得国内外一系列专利认证的大分子生物创新药的临床优势，共同启动中性粒细胞减少症规范化管理领航者云峰会暨硫培非格司亭临床应用专家共识发布会。 中性粒细胞减少症规范化管理 领航者联盟 大会第一篇章-领 创   恒瑞医药高级副总经理张连山先生为我们详细讲述了创新长效G-CSF硫培非格司亭的研发历程，硫培非格司亭是江苏恒瑞医药具有完全知识产权、创新研发的第二代长效G-CSF制剂。上市应用于中国肿瘤治疗，为中国肿瘤临床治疗提供了很好疗效的一个支持治疗创新药物，从2008年药物申报临床立项研究，到药物批准上市并于2020年1月1日进入国家医保目录走过12年的历程。药物上市后深受临床患者和医生的认可。化疗在肿瘤治疗中依旧占据重要地位，中性粒细胞减少症是临床亟需控制的化疗相关副作用，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是由内皮细胞、巨噬细胞及其它一些免疫细胞产生的一种糖蛋白，由174个氨基酸组成，能有效刺激粒系造血功能。聚乙二醇化修饰能够改善G-CSF的药物性质，ASCO、EORTC、CSCO多个机构已经将长效G-CSF作为预防用药的首选，艾多®研发过程中采用了全新一代聚乙二醇化学修饰蛋白技术和创新制备工艺，这些是恒瑞创新能力的源头，不同以往的PEG修饰引起了结合位点的差异，使得艾多®成为拥有多项国际技术专利的二代长效G-CSF，世界卫生组织WHO授予全新通用名硫培非格司亭，为民族制药带来了极大鼓舞。其疗效及安全性经过多项大样本临床研究验证，在乳腺癌、肺癌治疗中升白疗效确切，具有优势。在此次新冠疫情中，恒瑞医药心系湖北癌症患者，将硫培非格司亭进行了免费捐助，体现了民族企业的社会责任感。恒瑞医药也将在今后持续关注肿瘤全程治疗中的各种问题，为肿瘤临床治疗带来更多有力武器。 大会第二篇章-驭 势 中国人民解放军总医院第五医学中心江泽飞教授为我们带来乳腺癌硫培非格司亭（艾多®）在乳腺癌化疗骨髓保护关键临床研究解读。江教授指出乳腺癌综合治疗中化疗具有基础地位，预防和治疗骨髓抑制是确保化疗完成的关键。硫培非格司亭（艾多®）是国内创新，唯一采用与原研短效G-CSF进行对照的长效G-CSF药物，在III期研究中证实了硫培非格司亭作为4个周期连续化疗一级预防的有效性和安全性。对于≥3度中性粒细胞计数ANC减少持续时间，硫培非格司亭100 µg/kg剂量组和6mg固定剂量组均非劣于阳性对照组，而且与对照组均值差异95% CI上限小于0，提示两试验组均优效于原研短效rhG-CSF药物。在所有周期中，6mg和100μg/ kg硫培非格司亭在≥3级ANC减少的持续时间、≥3级ANC减少的发生率和骨痛发生率与对照组没有显着差异，这提示临床中可以按照更便捷的6mg固定剂量使用。与原研短效G-CSF相比，硫培非格司亭100 µg/kg剂量组、6mg固定剂量组均能显著减少4度ANC减少的持续时间，均能显著降低化疗药物引起4度ANC减少和中性粒细胞减少性发热FN的发生率，组间差异具有统计学意义。这些II期和III期临床研究共同证实，艾多®能显著降低化疗药物引起的3-4度ANC减少症发生率，国内外与原研短效G-CSF的对照研究中，艾多®是唯一在非劣设计研究中获得优效结果的长效G-CSF药物。 同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授为我们分享了肺癌硫培非格司亭关键研究解读。肺癌在中国肿瘤发病率及死亡率均位居第一位，肺癌治疗中III期和IV期患者中60%需要接受化疗治疗，肺癌患者中老年发病居多，因此肺癌抗肿瘤治疗中中性粒细胞减少及FN发生率较其它肿瘤更高，中性粒细胞减少及FN的发生使我们的化疗常常不能按时、足量完成，患者的临床效果也就随之大打折扣。因此在放化疗过程中NCCN、CSCO指南及专家共识推荐预防应用G-CSF，艾多®作为创新分子结构的二代长效G-SCF，拥有多项国际专利，疗效安全可靠，针对这一药物我们开展了非小细胞肺癌的NSCLC的III期临床研究，研究结果表明，在接受骨髓抑制性化疗的NSCLC患者中预防性使用硫培非格司亭（100ug/kg或6mg固定剂量），相对安慰剂可显著降低中性粒细胞减少发生率和FN发生率；预防性应用硫培非格司亭与短效G-CSF预防性使用疗效相当，且按体重给药与采用6mg固定剂量疗效无显著差异；研究中接受硫培非格司亭治疗的受试者均未发生FN，耐受性良好，研究过程中没有发现非预期不良事件；预防性使用硫培非格司亭给药便利，仅需每化疗周期皮下注射一次，按体重给药或6mg固定剂量均可，便于临床应用。 大会第三篇章-新 升 北京大学肿瘤医院宋玉琴教授为我们带来硫培非格司亭临床应用专家共识的解读。硫培非格司亭采用创新聚乙二醇修饰蛋白技术，拥有更好的粒细胞刺激因子活性，作为拥有多项国际专利技术的二代长效G-CSF,在健康人群药代动力学研究中显示了其良好的耐受性且未产生抗药抗体，而在NSCLC患者人群中的药代动力学研究显示了其长效特征，100ug/kg组的药物半衰期为56小时左右。硫培非格司亭免疫原性弱，抗药抗体发生率极低，其单次使用6mg是长效G-CSF最佳给药剂量。宋教授对艾多®获批的适应症及推荐使用剂量进行详细介绍，此次专家共识对FN发生的高危化疗方案给予了各个瘤种方案的详细参考，一级预防应用长效G-CSF可以降低FN发生率及死亡风险，放疗或同步放化疗使用G-CSF也可以降低粒缺及FN的发生率。移植前动员及移植后的支持治疗多项国际指南同样推荐使用长效G-CSF。硫培非格司亭总体耐受性良好，不良反应主要集中在I-II度，同时临床应用中骨痛发生率更低。 大会第四篇章-博 识   创新长效升白制剂临床应用大咖说由马军教授与朱军教授共同主持，本环节特别邀请到血液领域中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授、消化道肿瘤领域北京大学国际医院梁军教授、乳腺癌领域中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授、肺癌领域山东省肿瘤医院王哲海教授和妇瘤领域复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授五大领域权威专家进行点评并分享临床治疗经验。 血液领域黄慧强教授：我们欣喜的看到硫培非格司亭作为中国研发的二代长效G-CSF的上市，这是恒瑞医药高质量、高疗效的代表性药物，在所有长效G-CSF产品里属于领头羊。其长达56小时的半衰期保证了其较好的药效浓度，不仅可以应用于化疗的中性粒细胞减少症管理，黄教授及其所在团队在自体移植治疗中也常规应用长效G-CSF，长时间、高水平达到动员干细胞的效能，可有效保障自体造血干细胞移植动员，黄教授表示此次临床应用专家共识的发布给我们临床用好这个民族创新药物提供了详细的指导。 消化道肿瘤领域梁军教授：恒瑞医药艾多®的上市应用为我们临床一线治疗提供了一个有效的武器，化疗过程中中性粒细胞缺乏一直是我们肿瘤临床一线的拦路虎，今天艾多®专家共识的发布会让大家了解到艾多®的研发历程及相关研究成果，临床应用艾多®具有“三高一低”的优势特点，即血象恢复高效、药物稳定性高、药物活性高、副反应低，这些特点使我们在临床应用更加放心，同时共识的发布将详细指导我国临床医师更好的使用该创新药物，更大的发挥其临床疗效。 乳腺癌领域王晓稼教授：化疗对于乳腺癌内科治疗依然是重要的基础治疗，对于化疗骨髓抑制的预防及中性粒细胞缺乏的防治，一直以来是乳腺癌内科治疗的重要关注问题，随着恒瑞医药二代长效G-CSF艾多®的出现，这一难题得到了很好的解决，今年艾多®进入医保报销目录，提高了可及性，将进一步更好的为乳腺癌内科化疗治疗保驾护航。 肺癌领域王哲海教授：非小细胞肺癌的诊疗经历了跨时代的过程，临床治疗手段不断增多，患者生存获益不断延长，虽然内科治疗已经进入了分子靶向及免疫治疗的时代，但是化疗的基石地位依然不可撼动。当然化疗治疗也需要不断进步与改善，对于化疗过程中中性粒细胞缺乏这一难点，全新第二代长效升白制剂艾多®的出现极大的改善了患者化疗过程中中性粒细胞缺乏的情况，给我们的化疗治疗带来了更多的保障，对于这一创新药物的上市及临床应用专家共识的发布，将会为包括肺癌在内的肿瘤治疗带来更多的可能。 妇瘤领域吴小华教授：非常荣幸作为妇瘤领域的医师代表参加此次共识发布会，在妇科肿瘤尤其是卵巢癌的化疗过程中骨髓抑制发生率极高，中性粒细胞减少症的发生更是困扰临床治疗的难题。在临床实践中艾多®使用方便，单次使用6mg的最佳给药剂量使日间病房及门诊化疗更加便利安全，进入医保后更能为我们临床一线医师的应用提供有力的支持。 大会总结致辞 大会主席马军教授总结道： 非常感谢各位与会专家的精彩讲述和分享，感谢恒瑞医药为我们提供了优质的学术交流和分享的平台，感谢全国各位同道的聆听和支持，截止目前线上有超过8万人参与观看。 集落刺激因子的发现是肿瘤内科治疗及发展中重要的推动药物，中性粒细胞减少症及骨髓抑制作为化疗的副作用曾经困扰我们肿瘤临床治疗多年，现在恒瑞医药艾多®的上市并进入医保为我们解决这一临床难题提供了最好的选择，其药物及临床应用特点我总结如下： 1、艾多®是全新第二代长效G-CSF,拥有WHO的全新通用名硫培非格司亭，采用了创新的聚乙二醇（PEG）修饰蛋白技术，拥有多项国际认证专利技术。 2、艾多®是国内目前唯一对照了原研的进口短效G-CSF并取得优效结果的长效G-CSF药物。 3、艾多®具备更稳定的药物结构，半衰期长达56小时，保证了其持续、稳定的药物有效浓度。 4、预防性使用硫培非格司亭给药高效便利，3周疗程或4周疗程的化疗方案仅需皮下注射一次，按体重给药或6mg固定剂量均可有效减少中性粒细胞减少及FN的发生率。 5、2020年1月1日艾多®已经正式纳入我国医保目录，未来将会带来更好的疗效及更高的卫生经济学获益。 今天非常荣幸邀请到众多肿瘤治疗领域的顶级专家，共同分享与见证硫培非格司亭的上市后临床应用专家共识的发布，未来我们希望通过广大临床医生同道的使用与研究，为创新长效升白制剂硫培非格司亭带来更多真实世界的有力的循证支持。  

自2015年上市以来，PD-1抗体就是抗癌圈当中无愧的C位，适应症广、副作用小，唯一的问题就是有效率低。 于是PD-1联合试验层出不穷，有效率提高的同时，副作用的发生率也提高了。而且，随着PD-1从临床试验走进真实情况，很多患者身体条件远比临床试验中的复杂，出现了不少罕见、可能危及生命的副作用。 我们已经科普过PD-1抑制剂导致的心脏炎症、重症肌无力、细胞因子风暴以及神奇的生发、染发功能…… 安全第一：PD-1联合治疗可能导致心脏衰竭！（后续处理方案：大救星：这药能解PD-1致死性副作用） PD-1又导致2例死亡：这次是重症肌无力 警示：使用PD1要当心细胞因子风暴！ 抗癌药的奇葩副作用：病友欢欣鼓舞 近日，Barbacki Ariane等人报道了一例帕博利珠单抗引发Ⅳ级中性粒细胞减少症的案例，丰富了免疫相关血液系统副作用类型[1]。 本次报道的主人公是一名73岁的老年女性，Ⅳ期肺腺癌，PD-L1表达高达90%，妥妥的强阳性。但是，患者有自身免疫性肌炎和克罗恩病病史，曾经分别持续使用强的松和甲氨蝶呤进行治疗。而且，患者同时还有内分泌疾病的小问题——甲状腺功能减退。 所以，肺癌的一线治疗还是选择常规化疗——卡铂/培美曲塞，但因治疗效果不佳，准备使用PD-1。 治疗前，检查结果显示中性粒细胞计数正常。在PD-1首次注射的2周后，患者的中性粒细胞开始出现下降，但仍处于正常范围内，所以这种现象并没有引起足够的重视，患者又接受了第二次的PD-1治疗。 但是，第三次治疗前的常规检查却令人大吃一惊，患者的中性粒细胞计数，结果为0！ 医生坐不住了，赶紧开始用药：激素、粒细胞集落刺激因子、免疫球蛋白和环孢素A，也开始抗生素经验性用药。幸运的是，升白治疗的12天后，患者严重的中性粒细胞减少状况终于得到了控制。3个月后的随访中，即使激素逐渐减量也再没有出现中性粒细胞减少症的复发，而且，肺癌也得到了稳定的控制。 近年来，在PD-1副作用报道中，中性粒细胞减少症大概仅占0.004%，且从未超过3级，类似病例在PD-1和lCTLA-4中出现过[3]。 这名患者是幸运的，最终摆脱了严重副作用的困扰，肿瘤也得到了稳定的控制。 但是这种副作用还是非常罕见，PD-1常见副作用有哪些而且应该怎么处理呢？ 发烧：有的患者低烧持续，有的高烧持续，甚至到40度；持续时间也不定，三五天到者两周的都有；有的患者还会每天不定时发烧。低烧可以考虑物理降温，控制不住可以吃药或者使用退烧针。 疼痛：相当一部分患者会有疼痛加重的感觉，尤其是肿瘤部位和骨转的位置。如果很严重，就吃止疼药（奥施康定、吗啡或者别的止疼药）控制，生活质量还是第一位的。 胸水：有好几位患者使用PD-1之后出现胸水的副作用。如果患者在使用之前就已经有胸水，请警惕PD-1用后可能会导致胸水加重，做好应对的准备。如果胸水太多，影响了心肺功能，建议抽掉。 血常规异常：部分患者会出现白细胞、粒细胞的异常，或高或低，不同的患者都不一样。注意观察就好，像文章中的中性粒细胞减少症大概仅占0.004%，非常罕见。 更多详情请看： PD-1抑制剂有哪些副作用？怎么处理？ 老司机也要注意安全：一张图看透PD-1副作用 学霸患者遇上“最难癌症”：看她如何征服罕见副作用，实现抗癌大逆转！ 对于那些有自身免疫性疾病或者器官移植病史的病人来说，选择肿瘤免疫治疗须谨慎，PD-1未必是最好的治疗方案。   参考文献： [1] Ariane, B., et al., A case of severe Pembrolizumab-induced neutropenia. Anticancer Drugs, 2018. [2] Turgeman, I., et al., Severe complicated neutropenia in two patients with metastatic […]