乳癌脑转

人表皮生长因子受体2（HER2）过表达发生在20%-25%的乳腺癌中。而HER2 阳性 （HER2+） 乳腺癌历来与预后不良相关。HER2 +乳腺癌具有向大脑转移的倾向。 目前HER2+转移性乳腺癌患者的常规标准治疗方案是一种紫杉烷类药物再联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，然而常规标准治疗难以穿过血脑屏障，对脑转移灶的疗效不尽人意。最近，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在转移性治疗中显示出新的希望。 图卡替尼对HER2受体具有高度选择性，且仅对其他HER家族受体（包括EGFR）具有最低限度的抑制作用。在一项关键的 HER2CLIMB 试验（NCT02614794）中评估了与安慰剂（均与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用）相比，图卡替尼对在任何情况下（新辅助、辅助和/或转移性）进展后的 HER2+ 转移性乳腺癌的效果，这些患者都经过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗。在初步分析中（总研究人群随访中位数为14.0个月），图卡替尼将总研究人群的死亡风险降低34%，脑转移患者的进展或死亡风险降低52%！因此，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨在世界多个地区被批准用于HER2+转移性乳腺癌患者，包括既往在转移环境中至少一种的HER2定向治疗方案（美国）或在任何环境中的两种HER2定向治疗方案[欧盟（EU）]进展的脑转移患者。 本次研究报告了HER2CLIMB试验患者随访29.6个月的总生存期（OS）随访后的最终疗效和安全性结局。 1 OS绝对获益5.5个月，耐受性依然良好！ 共612名既往在任何情况下接受曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2 +转移性乳腺癌患者参加了HER2CLIMB试验。所有患者按2：1被随机分配接受图卡替尼（300mg）或安慰剂，口服每日两次，联合曲妥珠单抗（6mg / kg静脉注射，每21天一次，初始8mg / kg负荷剂量; 允许皮下给药）和卡培他滨（1000mg / m2 口服，每日两次，每21天周期的第1-14天）。基线时有脑转移病史或存在脑转移的患者，包括治疗稳定和活动性（进行性和/或未治疗）脑转移的患者均符合入组条件。 OS的中位随访时间为29.6个月（与初步分析相比增加了15.6个月）。图卡替尼组的OS中位持续时间为24.7个月（95%CI：21.6-28.9个月），而安慰剂组为19.2个月（95%CI：16.4-21.4个月）（死亡HR：0.73，95%CI：0.59-0.90，P = 0.004;图 2A）。图卡替尼组2年估计OS率为51%（95%CI：46%-56%），安慰剂组为40%（95%CI：33%-47%）。所有评估亚组的OS 及HR均有利于图卡替尼组，并且与整体研究人群中的HR一致（图3）。考虑交叉的敏感性分析结果与ITT分析相似，估计的HR范围为0.71至0.72。 图卡替尼组的PFS中位持续时间为7.6个月（95%CI：6.9-8.3个月），而安慰剂组为4.9个月（95%CI：4.1-5.6个月）（疾病进展或死亡HR：0.57，95%CI：0.47-0.70，P<0.00001; 图2 b)。图卡替尼组1年时估计PFS率为29%（95%CI：24%至34%），安慰剂组为14%（95%CI：9%至20%）。在使用图卡替尼组合后，大多数患者（77%）继续接受额外的抗癌治疗。在这些患者中，86%接受了≥1个额外抗HER2方案，17%接受了≥1个额外激素或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂治疗，8%接受了≥1个额外程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1抑制剂治疗。在安慰剂组中，有相当比例的患者(82%)在进展后接受额外的抗癌治疗。 图卡替尼组患者完成了10（1，74）个治疗周期的中位（最小，最大）治疗周期，而安慰剂组则为6（1，39）个治疗周期。图卡替尼组的中位（最小，最大）暴露持续时间为7.4个月（<0.1，52.0），安慰剂组为4.4个月（<0.1，26.9）。3级或以上不良事件、严重不良事件和因不良事件而停止治疗的发生率在两组间相似(表1)。除初步分析外，只有1例患者因不良事件停用了图卡替尼。在后续随访中，使用图卡替尼联合治疗的患者中最常见的不良事件(腹泻、掌跖红肿感觉不良综合征（PPE）、恶心、疲劳和呕吐)仍然主要是1级或2级，且总体发生率保持稳定(表2)。在图卡替尼联合治疗的患者中，最常见的3级或3级以上不良事件发生率(PPE综合征、腹泻、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平升高以及疲劳)也在后续随访中保持稳定(表2)。 这次最终分析表明，在包括既往使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的有或无脑转移的HER2+转移性乳腺癌患者的治疗中，使用图卡替尼联合治疗继续提供了强劲的生存获益。这是第一个对该疾病环境的患者显示有临床意义的OS受益的治疗组合。考虑到近一半的HER2CLIMB患者有脑转移，包括基线时活跃的脑转移，这些生存结果尤其值得注意。这很好地代表了现实世界的人群，其中高达50%的HER2+转移性乳腺癌患者在转移过程中的某个时刻会发生脑转移。   2 对HER2阳性乳腺癌脑转移，这些TKI也表现亮眼！ 除了图卡替尼，靶向作用于HER1、HER2和HER4，不可逆泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼，近日在中国研究PERMEATE中大破记录，ORR高达74.6%！该成果也荣登顶级期刊《柳叶刀》，为临床上乳腺癌脑转移治疗和个体化决策带来了新的启示。 PERMEATE研究是一项在全国8家中心开展的多中心、单臂、双队列、Ⅱ期临床研究，是首个对吡咯替尼+卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌和脑转移患者中的活性和安全性的前瞻性研究。结果表明，队列A的中枢神经系统病灶客观缓解率（CNS ORR）高达74.6%（95%CI：61.6~85.0），其中有7例（11.9%）患者达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间为12.5个月(95%CI 8.3–14.6)；队列B的中枢神经系统病灶客观缓解率为42.1%（95%CI：20.3~66.5），中位缓解持续时间为7.7个月（2.8–未达到）。 同样作用于HER1/HER2/HER4三靶点的不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂，来那替尼，由于在3期ExteNET试验（NCT00878709）的出色表现荣登2022版NCCN乳腺癌指南推荐！ ExteNET研究旨在评估1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯应用1年来那替尼是否可使HER-2阳性乳腺癌患者带来更多获益。研究结果显示，在随机化前1年内完成曲妥珠单抗治疗的患者中，与安慰剂组相比，来那替尼组在5年无创生存期（iDFS）方面的绝对益处为5.1%，且疾病复发风险降低了42%。来那替尼组的5年iDFS率为90.8%（95%CI，88.1%-93.0%），安慰剂组则为85.7%（95%CI，82.6%-88.3%）（HR，0.58;95%CI，0.41-0.82）。 在意向性治疗人群中，来那替尼组的2年iDFS率为94.2%，安慰剂组为91.9%（HR，0.66; 0.49-0.90;P = .008）。   总   结   对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，即使接受曲妥珠单抗治疗，仍有大约30%～50%的患者发生脑转移，导致预后不佳。目前局部治疗仍然是脑转移的主要治疗方法，包括手术切除、立体定向放疗或全脑放疗。然而，局部治疗后6-12月内复发率仍然较高，且会带来认知功能下降等不良反应，给临床治疗带来巨大挑战。此次HER2CLIMB的最新数据表明，使用图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨进行全身治疗可为有或没有脑转移的患者提供持续的临床益处。而其他小分子靶向药治疗乳腺癌脑转移的硕果累累，无疑为更多乳腺癌患者带来治愈曙光，也为肿瘤学研究人员注入强大信心。希望在未来，在HER2+转移性治疗这个仍大有可为的领域，会涌现更强、更安全的治疗方案！ 参考文献 G. Curigliano […]