伊匹单抗

去年的ASCO上，MSKCC分享的一项研究震惊四座，仅打半年PD-1就让12位局部晚期直肠癌患者全部完全缓解，连手术都省了。参考文章：抗癌新范式: 打半年PD-1, 癌细胞消失, 有效率100%, 手术都省了 不过到目前为止，能从免疫治疗中获益的结直肠癌患者，仅限于占比10%左右的微卫星不稳定（MSI）患者。而占比90%的微卫星稳定（MSS）患者，哪怕PD-L1阳性，免疫治疗也很难起效。MSS的结直肠癌患者，需要一些更猛的免疫治疗方案。 最近，加州希望之城综合癌症中心给出了一个MSS结直肠癌免疫治疗的“豪华三剑客”方案RIN，在39位转移性MSS结直肠癌患者中取得了27.6%的客观缓解率，4个月的中位无进展生存期和20个月的中位总生存期[1]。 MSI和MSS的肿瘤微环境差异很大 RIN方案总共包括三种药物：瑞戈非尼（R），伊匹单抗（I），O药（N）。 这里面，瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，已被批准用于治疗难治性或转移性结直肠癌。在临床前模型中，瑞戈非尼还被发现和PD-1抑制剂有协同作用。 在2021年的一项研究中，瑞戈非尼与O药联合在MSS结直肠癌患者中取得了7.1%的客观缓解率，其中无肝转移患者的客观缓解率达到了21.7%。总体来说，瑞戈非尼联合O药的疗效是有的，但不多。为了进一步提升疗效，研究人员又向其中加入了伊匹单抗，形成了双免疫+靶向的RIN组合。 本次研究共纳入39名转移性MSS结直肠癌患者，中位年龄54岁，男性占41%。其中，29名患者采用了标准剂量方案（瑞戈非尼80mg/天，伊匹单抗1mg/kg/6周，O药240mg/2周），另外10名患者则采用剂量优化方案，在第一周期降低瑞戈非尼剂量到40mg/天，随后恢复到80mg/天。 在接受标准剂量方案治疗的29位患者中，8人部分缓解，7人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别达到27.6%和62.1%，中位无进展生存期与中位总生存期分别为4个月和20个月。 与瑞戈非尼+O药的方案类似，RIN方案也是在无肝转移的患者中疗效较好： ● 22名无肝转移的患者客观缓解率36.4%，疾病控制率为68.2%，中位无进展生存期5个月，中位总生存期22个月以上； ● 7名有肝转移的患者中，患者客观缓解率0%，疾病控制率为42.9%，中位无进展生存期2个月，中位总生存期7个月。 标准剂量方案组中，全部患者、肝转移患者和无肝转移患者的PFS和OS曲线 在研究中，接受标准剂量方案的患者有11人出现了3级或以上级别的皮疹，但可通过短期中断瑞戈非尼和短期口服类固醇得到控制。另外，还有4人出现3级或以上的转氨酶升高，3人出现3级或以上的肌肉疼痛。 相比之下，剂量优化队列中不良反应发生率要低很多，只有1人出现3级或以上的皮疹，1人出现3级或以上的肺炎。除发生3级皮疹的患者和一名病情进展的患者外，其余8名患者都在第2周期开始将瑞戈非尼剂量加到了80mg。 不过，剂量优化方案的疗效似乎也差一些。10名患者只有5人病情稳定，无人得到缓解，无肝转移的患者中位无进展生存期只有2个月，中位总生存期10个月以上。 目前来看，肝转移是MSS结直肠癌免疫治疗的一个不利因素，而研究中得到缓解的8名患者中有4人都仅有肺部的转移。研究人员计划接下来探究其它转移部位对MSS结直肠癌免疫治疗的预测价值。 参考文献： [1]. Fakih M, Sandhu J, Lim D, et al. Regorafenib, Ipilimumab, and Nivolumab for Patients With Microsatellite Stable Colorectal Cancer and Disease Progression With Prior Chemotherapy: A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology, […]

肾癌的治疗现在有了不少方法，有靶向药卡博替尼，有PD-1抑制剂O药，有CTLA-4抑制剂伊匹单抗等等。花样繁多的治疗方案有时也会让医生和患者犯难，不知道该选哪一个。   圣巴塞洛缪医院巴茨癌症中心主任Thomas Powles表示，我全都要：在COSMIC-313研究中，Powles教授团队就联用卡博替尼、O药和伊匹单抗三种药物，对肾癌来了一波「饱和式治疗」。   根据今年ASCO泌尿生殖系统癌症研讨会上公布的数据，三药联合的「饱和式治疗」方案相比O药+伊匹单抗的双免疫方案，在IMDC中风险肾透明细胞癌患者中，客观缓解率提高了10个百分点，疾病进展风险降低了37%[1]   电影《流浪地球》带火了一个词——饱和式救援，指的是不计代价，派出远超所需的物资和人员进行救援，保证任务的完成。在癌症治疗中，同样有类似的「饱和式治疗」，比如COSMIC-313研究。   这一研究共使用了3种抗癌药物，抗血管生成的靶向药卡博替尼、PD-1抑制剂O药和CTLA-4抑制剂伊匹单抗。其中，O+伊匹单抗的组合于20年5月获批用于肾癌，卡博替尼单药也于21年1月获批用于治疗肾癌，这两种肾癌疗法联合在一起的「饱和式治疗」会产生怎样的效果？     研究共纳入了855名IMDC评分为低风险或中度风险的晚期一线治疗肾透明细胞癌患者，其中IMDC中度风险患者占75%，低风险患者占25%。这些患者被随机分配接受卡博替尼+O药+伊匹单抗的「饱和式治疗」或O药+伊匹单抗的双免疫治疗。   在中度风险患者中，「饱和式治疗」获得了45%的客观缓解率和88%的疾病控制率，中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。而双免疫治疗的客观缓解率和疾病控制率分别为35%和75%，中位无进展生存期11.4个月。   相比于双免疫治疗，「饱和式治疗」降低了32%的疾病进展风险。在低风险患者中，两种治疗方法的效果没有明显差异。   IMDC中度风险患者中，「饱和式治疗」相比双免疫治疗降低了32%的疾病进展风险   不过在带来更好疗效的同时，「饱和式治疗」也带来了更多的不良反应。“饱和式治疗”组和双免疫治疗组分别有74%和42%的患者发生3级或4级治疗相关不良反应。其中，IMDC中度风险患者中分别有67%和38%的患者发生3级或4级治疗相关不良反应，14%和5%的患者因不良反应停止治疗。   目前，对总生存期的随访仍在进行之中，期待「饱和式治疗」能给我们带来新的惊喜。     参考文献： [1]. Powles T, Motzer R J, Albiges L, et al. Outcomes by IMDC risk in the COSMIC-313 phase 3 trial evaluating cabozantinib (C) plus nivolumab (N) and ipilimumab (I) […]

  //   2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）于当地时间9月9-13日在法国巴黎举行。本届ESMO大会上，多项重磅研究结果公布于众，其中相当振奋人性的消息便是BELLINI临床试验阶段性结果的公布。 研究背景  三阴性乳腺癌（TNBC）是一种以雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2表达缺失为特征的乳腺癌亚型。迄今为止，由于靶向治疗效果的不肯定性，经典化疗一直占据TNBC治疗的主导地位。然而近年来的大量研究为人源化单克隆抗体免疫治疗在包括三阴性乳腺癌在内的多种癌症中的安全性和临床获益提供了大量证据，特别是三期临床试验，如IMpassion 130、KEYNOTE-355和KEYNOTE-522，推进了免疫治疗药物(如atezolizumab和pembrolizumab)被美国食品药品监督管理局批准用于TNBC治疗。 “有研究已表明在新辅助化疗（CTx）中加入免疫检查点阻断（ICB）可改善早期TNBC患者的预后，但在很大程度上尚不清楚哪些患者真正受益于ICB以及哪些患者可以将CTx降级。此外，在抗PD-1的基础上加入抗CTLA4在早期TNBC中尚未探讨过。 在适应性2期BELLINI试验的前两个队列中，我们对如下假设进行了检验:4周的纳武利尤单抗(nivo)±小剂量伊匹木单抗(ipi, 1mg/kg)治疗可在携带TILs（肿瘤浸润淋巴细胞中表达）(TILs≥5%)的TNBC中诱导免疫应答”。Marleen Ko博士（BELLINI临床试验的发言人）如是说。 研究方法 　BELLINI作为非随机、术前的对照研究，分为PD-1抑制剂纳武利尤单抗组、纳武利尤单抗＋细胞毒性T淋巴细胞相关抗原CTLA-4抑制剂伊匹木单抗组各15例患者，包括5例肿瘤浸润淋巴细胞低表达（5%～10%）、5例肿瘤浸润淋巴细胞中表达（11%～49%）和5例肿瘤浸润淋巴细胞高表达（>50%）患者。治疗时间为4周，4周后转入新辅助化疗或手术。主要研究终点为4周治疗后，CD8阳性T淋巴细胞和（或）γ干扰素表达倍增比例。次要研究终点包括安全性、影像学缓解率、转化医学分析等。 研究结果 治疗效果方面，16例接受纳武利尤单抗治疗的患者中有3例在4周后达到PR (19%) ，接受纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗的15例患者中有4例在4周后达到PR (27%)。 这7例有效患者中，3例为高TIL(≥50%)，4例为中TIL (11%~49%)，在结果分析时，TIL低(5%~10%)的患者未观察到应答。 MRI发生的变化发生在接受2个周期纳武利尤单抗治疗后达到pCR的患者中。 4周后的免疫反应方面：纳武利尤单抗±伊匹木单抗组相比，CD8阳性T淋巴细胞和（或）γ干扰素表达倍增的比例为60%比53.3%。 基线和免疫反应方面，有应答者sTILs和CD8没有明显升高，所有应答者的TILs均≥40%，有反应者与无反应者有都有更高的干扰素-γ表达，他们的CD8 T细胞更接近肿瘤细胞。 ctDNA清除率和放射学缓解方面，免疫治疗（纳武利尤单抗±伊匹木单抗）4周后循环肿瘤DNA完全清除率位24%（6例）。基线水平可检测到循环肿瘤DNA占83%（25例）。 对于MRI显示部分缓解的所有患者中，他们的ctDNA要么为阴性，要么在4周时水平都降低了50%。 研究结论 大多数有TILs的TNBC患者在仅4周的ICB治疗后显示出免疫激活与增强，并且相当一部分患者达到了临床缓解，这凸显了不含CTx的ICB治疗TNBC患者的潜力。 Marleen Kok博士最后总结说：“这是第一项基于TILs研究纳武利尤单抗+伊匹单抗联合治疗TNBC患者的临床试验，在纳武利尤单抗和纳武利尤单抗+伊匹单抗队列中，分别有53%和60%的患者被观察到免疫激活，因此两个队列均可进行扩展 ，纳武利尤单抗和纳武利尤单抗+伊匹单抗的安全性相似 ，纳武利尤单抗±伊匹单抗组3/4级不良反应发生率为6% 。4周后，纳武利尤单抗组19%的患者和纳武利尤单抗+伊匹单抗组27%的患者观察到部分放射学缓解。在接受纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗的患者中，24%在4周后获得ctDNA清除。未来将计开展评估纳武利尤单抗±伊匹木单抗治疗效果的单细胞分析计划，新的队列计划将是在TIL大于50%并且经过纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗6周的N0期队列中进行手术治疗，以评估它们的pCR率。 关于免疫双子星 O+Y自从问世以来，已被证明对不同的恶性肿瘤有效。与单药治疗相比，ICI联合治疗可提供显著的OS获益。临床资料表明，化疗可以诱导肿瘤细胞中PD-L1的表达并调节其免疫功能。与单用抗pd1药物相比，抗ctla4和抗pd1联合治疗可显著提高缓解率和无进展生存期。 从2015年起至今，O+Y的双免疫组合已经拿下了多个适应症。 （1）2015年10月，FDA批准O+Y用于不可切除性或转移性黑色素瘤的一线治疗（一线治疗黑色素瘤的获批基于CHECKMATE-067研究，研究结果显示：双免组mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月DOR的患者比例为76%）； （2）2018年4月，FDA批准O+Y用于中高危晚期肾细胞癌的一线治疗（一线治疗肾癌的获批基于CHECKMATE-214研究。研究结果表明，两组（纳武单抗+伊匹单抗 vs 舒尼替尼）的OS为NE（未达到） VS 25.9个月，死亡率为32.9% VS 44.5%，ORR为41.6% VS 26.5%，中位PFS为11.6个月 VS 8.4个月）。 （3）2018年7月，FDA批准O+Y二线用于12岁及以上儿童或成人微卫星高（MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌患者的治疗（二线治疗的ORR为46%，CR为4.2%）。 （4）2020年3月，FDA批准O+Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者（ORR：33%，CR为8%、PR为24%）。 （5）2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗（Checkmate-227研究显示：双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月，HR=0.73，与单纯化疗相比，双免降低了全球患者27%的死亡风险）。 （6）2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无需考虑PD-L1表达)（Checkmate9LA研究在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。亚裔数据显示：联合组和化疗组的中位OS为NR vs 13.3个月，随访21个月依然未达到中位OS，但可以看到更为显著的获益趋势， HR […]

纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗晚期黑色素瘤4年OS率达到61%