内分泌毒性

免疫治疗开启了肿瘤治疗的新时代，给患者带来了前所未有的生存突破。但凡事有利弊，是药三分毒，强大的疗效往往使我们忽视了潜在的弊端，即药物毒性问题。和传统化疗不同，免疫治疗常会引起内分泌系统毒性，影响甲状腺、垂体、肾上腺、胰腺等多个器官的正常功能。 我们该如何诊断、监测和应对免疫治疗的内分泌毒性呢？小编带大家来看一看。 应用广泛的免疫治疗 免疫治疗以其持久的疗效让很多肿瘤患者看到了希望。目前，免疫检查点抑制剂在多达17种肿瘤类型中都有应用，可谓横扫肿瘤临床治疗领域。目前免疫检查点抑制剂可分两类： 1.针对PD-1/ PD-L1通路的药物，包括帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗（Nivolumab）等。 2.针对CTLA-4通路的药物，主要是伊匹木单抗（Ipilimumab）。 这些药物可促进T细胞的功能，改善免疫抑制微环境，帮助机体对抗肿瘤（图1）。 图1 CTLA-4抑制剂（图a）和PD-L1抑制剂（图b）的抗肿瘤作用 与传统化疗等疗法不同的是，免疫治疗可因“免疫过强”而导致类似“结缔组织病”的毒性反应，可累及全身多个系统器官，包括皮肤、肝脏、肺、胃肠道、血液、神经、内分泌系统等。由于相关的不良反应严重且持久，免疫治疗的安全性值得我们进一步关注。 免疫治疗的内分泌系统毒性 和传统化疗不同，免疫治疗常会引起内分泌系统毒性，可累及常见的内分泌器官，包括甲状腺、腺垂体、肾上腺、胰腺等。约四成病例在免疫治疗过程中，或是治疗结束后，会发生内分泌系统毒性。这表明内分泌系统毒性可能存在“延迟性”，需要在肿瘤治疗全程中给予关注。 值得注意的是，不同免疫治疗方案的内分泌毒性的发生率不同：CTLA-4抑制剂，最常见的不良反应包括急性垂体炎、甲状腺功能减退；PD-1/PD-L1通路抑制剂，最常见的不良反应包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、破坏性甲状腺炎等；而当以上两种通路抑制剂联合使用时，任一内分泌不良反应的发生率均明显增加。 图2 免疫治疗及免疫联合治疗的内分泌毒性发生率 此外，免疫治疗的不良反应很神秘莫测，不知道它会不会发生，也不知道它什么时候发生。内分泌毒性在不同个体发生的时间差异很大。多数在免疫治疗半年内发生，但也有较多病例在免疫治疗结束较长时间后发生，有些病例在免疫治疗结束多年后还可发生甲状腺功能异常（图3）。 图3 免疫治疗开始后发生内分泌相关不良反应的时间 如何发现和应对内分泌相关不良反应？ 临床实践中，对接受免疫治疗的患者，在随访疗效的同时，应关注疗法的安全，特别是较为隐秘的内分泌系统毒性。 1.甲状腺是人体重要的内分泌器官，也是接受免疫治疗的患者最易产生毒性反应的器官，常由PD-1/PD-L1抑制剂引起。接受PD-1/PD-L1单药治疗的患者，甲状腺毒性发生率约10%；而与CTLA-4联用时，其发生率则高达15~20%。 甲状腺功能亢进或减退、甲状腺炎是免疫治疗甲状腺毒性的主要表现，初始最常见的表现为甲状腺功能减退；而甲亢患者可进展为甲状腺功能减退。表现为乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁等。 此时，应进行甲状腺功能检查，发现TSH 增高、游离 T4 降低即可确诊。一般可继续免疫治疗，不过病程中应加上TSH和游离T4的监测；当TSH明显增高时，应采用甲状腺素替代治疗。 2.垂体是另一个重要的内分泌器官，接受下丘脑激素的调控，并释放激素至靶器官，可谓是内分泌系统的“核心器官”。接受免疫治疗特别是CTLA-4抑制剂的患者，常会出现急性垂体炎。一般在患者出现头痛、恶心呕吐、复视等神经压迫症状时，通过头颅核磁共振（MRI）及相关检查确诊。有时垂体激素的缺乏，也会继发性引起多个内分泌轴的功能不全，临床表现为继发性甲状腺、肾上腺等器官功能不全（图4）。 图4 免疫治疗引起的垂体炎可导致多个内分泌轴的功能紊乱 急性垂体炎发生后，应暂停免疫治疗；有临床症状时，给予相应激素替代治疗。在急性症状缓解后，可考虑再行免疫治疗。 3.肾上腺可分泌多种重要的激素，包括糖皮质激素、醛固酮、性激素、儿茶酚胺等。除垂体炎累及肾上腺时发生的继发性肾上腺功能减退外，免疫治疗亦可直接造成肾上腺损伤，引起原发性肾上腺功能减退。临床表现为乏力、恶心等，严重时可出现肾上腺危象、低血压。肾上腺功能减退时，必须暂停免疫治疗，进行激素替代治疗来预防严重情况发生。在急性期过后，再考虑是否恢复免疫治疗。 4.糖尿病是现代生活方式下很常见的代谢性疾病，而免疫因素在其中可起到重要作用。免疫治疗可引起免疫功能紊乱，使胰岛素持久性缺乏，发生一型糖尿病。此时病人出现乏力，皮肤干燥，“三多一少”表现。进行血糖、糖化血红蛋白监测等可确诊。新发糖尿病时，应完善相关检查，考虑免疫治疗引起时，可在控制血糖基础上，继续免疫治疗；但如进展快，发生酮症酸中毒（DKA），则需暂停免疫治疗，按照DKA进行管理。 免疫治疗疗效虽好，但安全性也不容忽视。在进行免疫治疗前，应在医生的指导下，做好全面的基线评估，这对判断、监测后续内分泌相关不良反应至关重要。同时对患者做好宣教，在随访过程中，根据症状和必要的检查结果，及时发现内分泌毒性，并规范处理。必要时，应该与内分泌代谢专科医生共同制定后续方案。 参考文献： WrightJ, et al. Endocrine toxicities of immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Endocrinol 2021; doi: 10.1038/s41574-021-00484-3.