化疗，副作用，恶心呕吐，止吐，药物，方案

恶性肿瘤患者在化疗过程中经常会出现恶心、呕吐的症状，这既增加了患者的痛苦，大大降低了生活质量，使患者对化疗产生抵触和畏惧的情绪，对化疗的实施和疗效产生影响，又影响了食物营养的摄入，严重时甚至会导致脱水、电解质紊乱、体重减轻。 化疗相关性恶心呕吐（CINV）发生频率及程度取决于患者个体差异和化疗方案，根据化疗药物的种类、剂量、用法及途径而有所不同。 化疗相关性恶心呕吐分类 预期性呕吐：发生于曾接受化疗的患者，在下一次化疗前即出现恶心呕吐，其发生常与既往化疗不愉快的体验相关。 急性呕吐：化疗后数分钟至数小时内发生，高峰通常持续 5～6 h，常在 24 h 内缓解。 延迟性呕吐：在化疗 24 h 后发生，常发生于接受顺铂、环磷酰胺和蒽环类药物治疗的患者。 暴发性呕吐：指在预防性处理之后仍然出现的呕吐，并且需要给予止吐药物「解救治疗」的恶心呕吐反应。 难治性呕吐：指在既往的化疗周期中使用预防性和/或解救性止吐治疗失败，而在后续化疗周期中仍然出现的呕吐。 止吐药物的分级 目前将化疗药物的致吐风险分为4级，即高致吐风险（HEC，≥90%）、中致吐风险（MEC，30%~90%）、低致吐风险（10%~30%）和极低致吐风险（<10%）。 止吐药物的分类和机理 化疗相关性恶心呕吐（CINV）的预防方案 静脉用药止吐方案 口服用药止吐方案 常用止吐药物使用简介和注意事项 1）5-HT3受体拮抗剂 化疗可使5-HT3从消化道的嗜铬细胞中释放出来，与消化道粘膜的迷走神经末梢的5-HT3受体结合，进而刺激呕吐中枢引起呕吐。5HT3受体拮抗剂通过与消化道粘膜的5-HT3受体相结合而发挥止吐作用。各种司琼类药物具有类似的止吐作用和安全性，可以互换。口服和静脉用药的疗效和安全性相似。常见的不良反应包括轻度的头痛，短暂无症状的转氨酶升高和便秘。增加5-HT3受体拮抗剂用药剂量不会增加疗效，但可能增加不良反应，甚至发生严重的不良反应（QT间期延长）。 昂丹司琼（Ondansetron），半衰期约为3小时，口服后血药浓度达峰时间为1.5小时。主要在肝脏代谢，44%~60%代谢产物经肾脏排泄。在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中，昂丹司琼推荐剂量为第1天口服16~24mg或静脉用816mg，第2~3天8 ng bid或16mgqd口服或816mg静脉用。解救性治疗推荐剂量为16ng口服或静脉注射，每天1次。昂丹司琼静脉用量不应超过16mg。大剂量昂丹司琼可能会引起QT间期延长。鉴于其心脏风险，FDA于2012年12月发出警告，并停用其单一注射的32mg剂型。 格拉司琼（Granisetron），为高选择性5-HT’3受体拮抗剂，半衰期约为9小时，但个体差异较大。大部分药物在肝脏由肝微粒体酶P4503A代谢，12%的原形药物及47%代谢产物从尿中排出，其余以代谢物形式从粪便排出。在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中，格拉司琼国外推荐剂量为第1~3天口服2mg每天1次或lmg每天2次，或静脉用1mg或0.0lmg/kg。解救性治疗同上。而国内常用的剂量是静脉用3mg，每天1次。格拉司琼透皮贴剂是格拉司琼预防化疗相关呕吐的新剂型，其作用持续长达5天。格拉司琼34.3mg/52cm2（贴片），每24小时释放3.1mg药物。化疗前24~48小时将透皮贴片贴于清洁、干燥、完整健康上臂皮肤上，根据化疗给药方案可保留7天。 多拉司琼（Dolasetron），其活性代谢产物在肝脏中经CYP2D6和CYP3A进一步代谢，而后随尿液和粪便排出，半衰期约为8小时。在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中，多拉司琼推荐剂量为100mg口服每天1次。然而，多拉司琼引起的心律失常风险较高（包括尖端扭转室速），FDA已于2012年12月发出警告，停止将多拉司琼用于化疗所致的呕吐治疗。  托烷司琼（Tropisetron），清除半衰期为7~8小时，70%以代谢物形式从尿中排泄。有未控制高血压的患者应用托烷司琼应谨慎，应避免应用10mg以上的剂量以免引起血压进一步升高的危险。托烷司琼目前缺乏大型临床证据证明其临床有效性，其预防化疗所致恶心呕吐的证据和推荐级不高。推荐剂量：只在第1天静脉用或口服5mg。 帕洛诺司琼（Palonosetron），半衰期约40小时，50%在肝内代谢，代谢物生物活性极低，约80%在6天内由肾脏代谢。在预防急性呕吐方面单独应用帕洛诺司琼效果等同于多拉司琼，而优于昂丹司琼。而在化疗结束后24120小时的观察中，化疗前接受0.25mg帕洛诺司琼的患者，与昂丹司琼和多拉司琼相比，迟发性呕吐的发生率分别降低19%和15%。成人于化疗前约30分钟静脉注射0.25mg，第1天应用。最常见的不良反应与第一代5-HT3受体拮抗剂类似。 雷莫司琼（Ramosetron），清除呈双相性降低，半衰期约为5小时，给药后24小时内尿中原形药物排泄率为给药量的16%~22%。雷莫司琼有口腔内崩解片0.lmg和注射剂0.3mg（2m）两种剂型。成人口腔内崩解给药0.1mg，静脉注射给药0.3mg，每天1次，另外可根据年龄、症状不同适当增减用量效果不明显时，可以追加给药相同剂量，但日用量不可超过0.6mg。偶可引起休克过敏样症状（发生率不明确）以及癫痫样发作。 阿扎司琼（Azasetron）清除呈双相性降低，半衰期约为4.3小时，约64.3%原形药于24小时内由尿液排出。成人常用量为10mg静脉注射，每天1次。老年及肾功不全者，应慎用或减量。因缺乏儿童用药安全性研究，故儿童禁用。 2）糖皮质激素 地塞米松（Dexamethasone）是长效糖皮质激素，生物半衰期190分钟，组织半衰期3日，65%的药物在24小时内由肾脏排出。地塞米松口服或静脉注射用药。预防高度致吐性化疗的急性呕吐，地塞米松与5HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂三药联合，于化疗用药当天预防用药；预防其延迟性呕吐，地塞米松与NK-1受体拮抗剂两药联合，连续用药3天。预防中度致吐性化疗的急性呕吐，地塞米松与5HT3受体拮抗剂两药联合，于化疗当天预防用药；预防其延迟性呕吐，地塞米松连续用药2天。预防低度致吐性化疗的呕吐，地塞米松于化疗当天用药。 如果化疗方案或化疗预处理方案已包含皮质类固醇，地塞米松的用量需要调整或不额外加用。由于NK-1受体拮抗剂是CYPA4的抑制剂，而地塞米松是CYPA4的底物，因此与NK-1受体拮抗剂联合用药时，地塞米松也需要减量。用地塞米松有严重不良反应风险的患者，长期用药应慎重考虑。 3）NK-1受体拮抗剂 阿瑞匹坦（Aprepitant）为NK-1受体拮抗剂，与大脑中的NK-1受体高选择性的结合，拮抗P物质。P物质为一种位于中枢和外周神经系统神经元中的神经激肽，通过NK-1受体介导发挥作用，与呕吐、抑郁、疼痛和哮喘等多种炎症免疫反应相关。福沙匹坦二甲葡胺是   阿瑞匹坦口服制剂的前体药物，注射后在体内迅速转化成阿瑞匹坦。 阿瑞匹坦可有效预防迟发性呕吐。研究证明在应用顺铂后的5天内，联合应用阿瑞匹坦、昂丹司琼和地塞米松比应用昂丹司琼和地塞米松降低20%的呕吐发生率。阿瑞匹坦80mg在多天化疗或患者恶心呕吐控制不佳等情况下可重复给药。 阿瑞匹坦口服后4小时即可达血药峰浓度，可通过血脑屏障，主要在肝内代谢，可能与细胞色素CYP3A4和CYP1A2有关，半衰期为9~13小时。 阿瑞匹坦是CYP3A4的抑制剂，阿瑞匹坦与主要或部分经CYP3A4代谢的化疗药物合用时应谨慎。 4）多巴胺受体阻滞药 甲氧氯普胺（Metoclopramide，胃复安，灭吐灵） 系多巴胺受体阻断药，通过抑制中枢催吐化学感受区（CYZ）的多巴胺受体而提高CTZ的阈值，发挥较强的中枢性止吐作用。起效时间口服0.5~1小时，静脉注射1~3分钟，作用持续时间1~2小时，半衰期4~6小时，经肾脏排泄。 在预防低度催吐化疗药物所致呕吐和解救性治疗中，甲氧氯普胺的推荐剂量是每天10~40mg口服或静脉用，或必要时每4~6小时1次，应用3~4天。 不良反应罕见张力障碍，可有静坐不宁腿综合征。对接受低度催吐风险化疗方案的患者，可在化疗第1天单独使用该类药物。因此在使用时一定要严格注意剂量问题，大剂量使用时可导致死亡。当药物剂量过量时，应使用抗组胺药或者抗胆碱药进行治疗，注意的是山莨菪碱由于不易通过血脑屏障，不宜用于甲氯氧普胺用药过量的抢救。 5）精神类药物 精神类药物可考虑用于不能耐受阿瑞匹坦、5-HT3受体拮抗剂和地塞米松或呕吐控制不佳的患者，但不推荐单独使用。 氟哌啶醇（Haloperidol） 丁酰苯类抗精神药阻断脑内多巴胺受体发挥作用，主要为抗精神病抗焦虑作用，也有较强的镇吐作用，用于化疗所致恶心呕吐的解救性治疗，口服1~2mg每4~6小时1次，主要不良反应为锥体外系反应。 奧氮平（Olanzapine） 非典型抗精神病药，对多种受体有亲和力，包括5HT2受体5HT3受体5-HT6受体、多巴胺受体（D1、D2、D3、D4、D3、D）肾上腺素和组胺H1受体。用于化疗所致恶心呕吐的解救性治疗，口服2.5~5mg，1日2次。 劳拉西泮（Lorazepam） 又称氯羟安定，属抗焦虑药，是中效的苯二氮卓类镇静催眠药。在预防低中高度催吐化疗药物所致呕吐及解救性治疗中，0.5~2mg口服或静脉用或每4~6小时舌下含服。 呕吐时如何饮食？ 1. 给予清淡易消化的高营养、高维生素的食物； 2. 勿食辛辣、油炸、高脂肪、过咸、过甜、过冷、过热、有強烈气味的食物，忌酒及含咖啡因的饮料，少食含色氨酸丰富的食物，例如香蕉、核桃和茄子等。 […]