卵巢癌 铂类化疗 brca PARP抑制剂

卵巢癌的症状不明显，很多患者确诊时处于晚期。对卵巢癌的治疗一线为含铂类的化疗，病情进展之后则可以考虑抗血管生成药物贝伐单抗，PARP抑制剂，如奥拉帕利、尼拉帕利、芦卡帕尼等。但患者一线治疗的结果影响后续治疗药物的选择。 现将复发性卵巢癌的治疗结合最新文献为大家归纳如下。 图1 晚期卵巢癌复发治疗的综述报道 含铂类化疗，晚期卵巢癌的基础治疗 在很多肿瘤提倡无化疗理念时，卵巢癌的含铂类化疗依然是一线治疗的基础。而且含铂化疗结果对后续治疗影响很大。 从现有研究来看，影响复发性卵巢癌治疗决策的主要是无铂间隔期，也就是含铂类化疗后到病情进展的时间（PFI）。 根据PFI的时间长短将卵巢癌定义为几种亚组：   难治型（治疗期间病情进展）； 耐药型（PFI＜6个月）； 部分敏感（6个月＜PFI＜12个月）； 完全敏感型（PFI＞12个月）。 大约有50%的高级别浆液性卵巢癌患者具有同源重组缺陷（HRD），包含BRCA1和BRCA2基因突变。 这些突变影响了对铂类化疗、PARP抑制剂的治疗应答。同源重组缺陷HRD的原因可能不仅仅是BRCA基因突变，还包含CCNE1扩增、PTEN、RB1或NF1基因缺失。 图2 二线含铂类化疗敏感卵巢癌使用PARP抑制剂的 无进展生存期 由于肿瘤具有不断进化和异质性的特点，因此含铂类化疗的耐药似乎是注定要发生的事情。治疗卵巢癌的主要目标是尽量延长铂类耐药的出现。可能的策略包含使用不同作用机理的药物进行替代化疗，根据肿瘤的生物学特征选择药物，以及含铂类化疗（短期压力）与维持治疗（持续压力）之间的交替。 复发性卵巢癌的靶向药物选择 在选择复发性卵巢癌的治疗方法时，根据患者之前的治疗有下面四种情况： 1. 仅仅使用了化疗，没有使用贝伐单抗，没有使用PARP抑制剂。 2. 化疗联合PARP抑制剂，没有使用贝伐单抗。 3. 化疗联合贝伐单抗，没有使用PARP抑制剂。 4. 化疗，贝伐单抗，PARP抑制剂都使用了。 第一个治疗场景：对于未经治疗且对铂类有治疗应答的患者，ESMO-ESGO推荐疾病负担高、优先缓解症状患者，以含铂化疗联合贝伐单抗进行治疗。对于其他的患者则是以含铂类化疗为主。然后使用PARP抑制剂进行维持治疗。临床研究结果表明，PARP抑制剂对于延长无进展生存期非常有效，对于BRCA胚细胞突变或HRD缺陷的患者尤其效果明显。 第二个治疗场景：如果患者之前使用过PARP抑制剂，而且可能对含铂类化疗敏感，那么ESMO-ESGO推荐使用铂类化疗联合贝伐单抗。在临床研究中，与卡铂联合吉西他滨相比，加入贝伐单抗可将中位无进展生存时间从8.4个月延长至12.4个月。 另一个治疗选择是卡铂、聚乙二醇化阿霉素脂质体和贝伐单抗，这个治疗方案比卡铂、吉西他滨和贝伐单抗有更长的无进展生存期（13.3个月 vs 11.7个月）。 第三个治疗场景：如果患者之前接受过贝伐单抗，但可能对含铂类化疗敏感。不管BRCA和HRD的突变状态如何。那么先进行含铂类化疗，然后使用PARP抑制剂的维持治疗是最优方案。 奥拉帕利、尼拉帕利、芦卡帕尼等PARP抑制剂也可以用于多种治疗后耐药的复发卵巢癌，但如果PARP抑制剂治疗后病情进展了，是否化疗还能产生疗效存在疑问。一项意大利的回顾性研究结果让人失望。在奥拉帕利维持治疗病情进展之后，再次使用化疗，治疗应答率比较低。 完全敏感型（PFI＞12个月）再次化疗的治疗应答率为22.2%； 部分敏感（6个月＜PFI＜12个月），再次化疗的治疗应答率为11.1%； 耐药型（PFI＜6个月），再次化疗的治疗应答率为9.5%； 如果PARP抑制剂维持治疗耐药后，再次化疗的效果可能不佳，这可能是出现了交叉型耐药。 当然这个结论还需要更大规模的临床研究支持。PARP抑制剂的耐药机制是多方面的，有可能是BRCA继发性突变、P53基因突变、相关蛋白高表达外排PARP药物等。有意思的是这种PARP抑制剂耐药具有异质性，卵巢癌的转移灶不存在这个情况，因此也提供了使用外科手术将发生耐药的原始病灶切除。 第四个治疗场景：如果是新诊断的晚期卵巢癌，在PAOLA-1 / ENGOT-OV25临床研究里，患者先使用铂类化疗联合贝伐单抗，然后使用奥拉帕利维持治疗可以获得22.1个月的无进展生存期，而安慰剂维持治疗仅为16.6个月的中位无进展生存期。但由于患者将所有的药物都用了，如果病情进展就只能使用化疗。 尽管对于存在胚细胞BRCA基因突变的患者，一线化疗后使用奥拉帕利进行维持治疗。但是这部分患者还是比较少。对于存在同源重组缺陷HRD的患者而言，使用合适的PARP抑制剂如尼拉帕利维持治疗就很重要，但这需要进行合适的检测（注:HRD检测可在癌度APP的基因检测页面选取，华大基因的HRD检测产品）。 图3 晚期卵巢癌ESGO / ESMO共识指南建议 插入不同作用机制治疗的重要性 治疗复发性卵巢癌的主要目标是延长患者生存期，这可能会跨多个治疗方法。在每一次病情复发后使用序贯治疗以延迟病情进展，同时保持一个较高的生活质量。 在规划治疗方案的时候，需要注重保持铂类敏感性的重要性，遗憾的是每一次铂类治疗后，功效的丧失和毒性增加是常态。因此穿插不同机制的化疗或药物显得就很重要。 曲贝替定（Trabectedin）联合聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)是目前唯一被批准用于治疗铂类化疗敏感复发卵巢癌的非铂类药物组合，在一项临床研究中，对铂类化疗敏感的卵巢癌在含铂类化疗耐药后，使用曲贝替定联合聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)治疗，总体治疗缓解率为38%，疾病控制率为66.5%，中位无进展生存期为11.4个月。这个治疗方案在二线、三线和四线患者都有效果。曲贝替定会损害癌细胞的基因修复，抑制专栏，诱导肿瘤微环境发生变化。因为与铂类化疗的作用机制不同，可能恢复癌细胞对铂类化疗的敏感性。 再挑战，重复给药的重要性 由于卵巢癌可能会涉及到多种治疗方法，因此将之前给予的药物再次启动就显得尤为重要。有研究报道再次使用铂类、紫杉醇、贝伐单抗、聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)治疗。 […]