双免疫联合疗法

“不可思议的治愈速度” “看起来比手术更精准” …… 尽管免疫治疗带给我们的震撼与惊喜已经足够多了，但它的神奇疗效依然在不断刷新着我们的认知。 近期，一则来自全球顶尖的癌症医疗中心——纪念斯隆-凯特琳癌症中心在医学期刊《NEJM》中发布的一例癌症病例火了。 对于这位患者的报，媒体们不约而同的采用了“治愈”、“奇迹”以及“快到不可思议”这样高调的新闻标题。这位女性黑色素瘤患者，确实在癌症治疗上经历了一次史上最快治愈的“过山车”。 口说无凭，先来看看这张疗效对比图： 熟悉癌症治疗的朋友们都清楚，这是两张CT影像检查的结果。 其中，左图中我们做了红色标注的巨大灰色阴影，就是患者就诊时已经存在的黑色素肿瘤组织，同时还伴有乳腺内淋巴结肿大。如此巨大的肿瘤会对人体产生巨大的负担，患者在就诊时的状态已经非常糟糕了。 而右图中我们可以很明显的看到，这块黑色的阴影已经完全消失了，原地留下一个“空洞”。 影像学检查或许不那么直观，我们来看看患者实际的病灶图片：   【慎入！！左滑查看】       对于这个结果，网友们纷纷感到震惊：肿瘤消失的干干净净，堪比手术治疗的效果，堪称「史无前例」！在过去，无论是化疗还是靶向治疗，几乎没有抗癌药物能创造如此惊艳的疗效。   更让人感到不可思议的是：这位患者仅接受了一次免疫治疗，短短一个星期内肿瘤完全消失！周围的健康组织甚至来不及愈合，从而留下了一个肿瘤存在痕迹的“空洞”。   这样的神奇疗效，让老外们在社交媒体中直呼“Amazing”，而作者也在病例分享的末尾提示：   “现在，我们反而担心免疫治疗的效果太过激烈，反而产生严重后果。黑色素瘤常见的的转移部位包括结直肠或心肌部位。一旦出现分享病例的情况，肿瘤快速消退导致（肠壁及心脏）空洞可能出现严重后果。”   担心免疫治疗的效果太好反而造成隐患，对于患者们来说，这也算得上是“幸福的烦恼”了吧。   说回这位患者的治疗。双免疫联合疗法：PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂是带来这场治疗奇迹的主角。     4年前，这位患者被确诊为溃疡性黑色素瘤，随后进行了3次黑色素瘤复发结节的切除手术，但仍未彻底解决病情复发的问题。此次就诊前，患者的情况已经非常糟糕了：胸部出现了了一块巨大的带蒂坏死肿块，并伴有左侧乳腺内淋巴结转移。 在医生医生的判断下，患者的情况已经非常糟糕了。如何继续控制肿瘤，是个巨大的难题。幸运的是，黑色素瘤对免疫治疗极为敏感，医生为这位患者选择了CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（1mg/Kg）和PD-1抑制剂（3mg/Kg）双免疫联合的治疗方案。 奇迹就这样发生了。如同上文中提到的，仅仅一次用药周期，短短一个星期，患者全身病灶消失，身体也从极为糟糕的状态中恢复，完全回归到了正常生活中。     事实上，这位患者所使用的「双免疫疗法」CTLA-4抑制剂+PD-1抑制剂联合治疗，我们并不陌生。   临床上，越来越多的癌症获批双免疫疗法，而从机制上讲，双免疫疗法可以在肿瘤免疫循环的多个维度，促进机体抗癌免疫反应的发生和维持，在诱导抗癌免疫反应维持更持久的疗效方面，带来更大的优势。   接下来我们就给大家聊聊，双免疫疗法近期一些重磅的治疗数据。   1 用于术后恶黑患者的辅助治疗疾病复发风险比单药PD-1降低一半 IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验，入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分组，一组接受双免疫治疗进行巩固，一组接受单药PD-1抗体进行巩固，一组接受安慰剂对照。167名患者参与了这样研究，中位随访28.4个月。 结果提示：三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。 也就是说，在安慰剂对照组，86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移；在单药PD-1抗体组，58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移；而双免疫治疗组，只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体，双免疫治疗优势明显。   更重要的是，从生存曲线上看，双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了——也就是说，绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移，这些病人后续就大概率可以长期生存了。 那么，这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者，原本的临床治愈率只有15%左右，现在提高了接近70%——双免疫治疗，让临床治愈率提高了4倍！ 2 用于眼脉络膜恶黑有效率突破个位数 PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤，在皮肤型恶性黑色素瘤中，单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率，双免疫治疗的有效率甚至高达60%。 但是，对于黏膜来源的恶性黑色素瘤，尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤，单药PD-1抗体的有效率低于5%。 近期，一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验，给出了略为正能量的答案： 双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%，中位总生存时间为15个月，疗效维持时间最长的超过了30个月。 虽然疗效依然不算好，但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。 […]

PD-1/PD-L1抗体+CTLA-4抗体（目前正式上市的只有伊匹木单抗，Y药），就是抗癌圈内大名鼎鼎的双免疫治疗。截至目前，双免疫治疗，尤其是PD-1抗体O药联合Y药，已经正式批准用于晚期肾癌、晚期非小细胞肺癌、晚期恶性黑色素瘤患者，在肠癌、肝癌等其他诸多实体瘤中也有亮眼的表现。详情可复习咚咚发表的旧文： ○ 抗癌新搭档: 双免疫药物连环击杀癌细胞, 有效率屡超60%, 获FDA认可！ ○ 曾经火爆的“O+Y”双免疫治疗现在如何了: 有效率提升近3倍, 今年又有新动作   双免疫治疗，在大部分实体瘤中的确是可以提高疗效、延长生存期，不过最大的问题就是免疫相关不良反应的防控。   相比于PD-1/PD-L1抗体，Y药单药的不良反应就已经增加不少。如果让PD-1/PD-L1抗体再联合Y药，那么3-4级较为严重的不良反应发生率将会达到50%以上，时不时出现的严重免疫相关不良反应，让病友和医生都心有余悸。也正是不可小觑的不良反应，限制了双免疫治疗的大规模推广。   如何在不影响疗效的前提下，尽可能降低治疗的不良反应，一直是学术界探索的焦点。   其中一个方向是开发减毒增效的新一代升级版CTLA-4抗体，目前这方面的努力还处于早期，有若干个升级版CTLA-4抗体正在世界各地开展临床试验，期待早日得出令人满意的结果。   第二个方向，就是在现有CTLA-4抗体的基础上，调整用药的剂量和使用次数，以期达到减毒增效的目的。   比如，一开始在晚期恶性黑色素瘤中，双免疫治疗的使用方法是O药1mg/kg+Y药3mg/kg，两者联合有效率高达60%左右，5年生存率接近50%，是有史以来无BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者最佳疗效。 但是，该方案不良反应发生率实在有些高。现在越来越多的专家建议微调一下，变成O药3mg/kg+Y药1mg/kg，或者K药2mg/kg+Y药1mg/kg，也就是说PD-1抗体用标准剂量，Y药的剂量大幅度下降。 应用这个方案，澳大利亚的MatteoS. Carlino教授开展过一项II期临床试验，153名晚期恶性黑色素瘤患者接受了治疗，中位随访3年多，结果发现：71.9%的患者可以顺利用完4次Y药，30.7%的患者成功用满2年的PD-1抗体，3-4级不良反应发生率为47.1%，由于不良反应无法耐受而提前停药的患者比例是35.9%。   这个不良反应的发生率和停药比例，虽然依然较高，但是相比于原来的方案，已经有所下降。 疗效方面：治疗的客观有效率高达62.1%，其中完全缓解率高达27.5%，3年的无疾病进展生存率为59.1%，而3年总生存率高达73.4%。 从上图的生存曲线推测，该方案的临床治愈率同样在50%左右甚至略高。   以上展示的是对免疫治疗最敏感的恶性黑色素瘤患者的数据，事实上，上述理念用于治疗其他癌症，也有一定的价值。   来自匈牙利的T.Bakacs教授报道了131例来自23种不同类型的、其他标准治疗均告失败的晚期实体瘤，接受上述调整后的双免疫治疗同时配合热疗，并酌情加上白介素2治疗的成果。   入组的患者主要是难治性的肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等对免疫治疗未必敏感的实体瘤，接受O药+Y药，并配合局部热疗以及酌情安排的白介素2治疗，结果显示：   31.3%的患者肿瘤大面积缩小，无疾病进展生存期为10个月，1年生存率高达66.5%。3-4级免疫相关的不良反应发生率为8.4%。   下面是一例双肺“天女散花”一样满肺都是转移灶的晚期三阴性乳腺癌患者，接受上述治疗后病灶基本消失的成功案例：   除了调整剂量，还有一种思路是调整用药的次数。   目前，多数专家认为CTLA-4抗体剂量调整到1mg/kg，3周用一次，总共用4次就可以了；有的专家甚至认为，6周用一次，用4次就可以了。   近期更有专家提出来，或许用1次就够了。今年的世界肝癌大会上，就有专家分享了一份利用单次CTLA-4抗体联合标准剂量的PD-L1抗体（PD-L1抗体是一直用到毒性无法耐受或者疾病进展）治疗晚期肝癌的数据。   这是一个2期随机对照临床试验，病人分成4组：第一组患者接受单次CTLA-4抗体联合标准剂量的PD-L1抗体；第二组接受单药连续使用的CTLA-4抗体；第三组接受连续使用的CTLA-4抗体联合标准剂量的连续使用的PD-L1抗体；第四组接受单药连续使用的PD-L1抗体……   这个临床试验设计之复杂，可见其实药企也不知道到底如何排列组合对病人获益最大，因此把各种可能性都进行了尝试。   结果显示：单次减低剂量的CTLA-4抗体联合连续使用的PD-L1抗体，这个组合似乎疗效最好。中位总生存期达到了18.7个月，基本相当于目前已经上市的“可乐组合”（K药+仑伐替尼）或者是国产的“双达组合”（PD-1抗体达伯舒+国产的贝伐单抗达攸同）。该组合的有效率数据也不错，客观有效率为24%，其中包括1.3%的患者肿瘤完全消失，疾病控制率为45.3%。 参考文献： [1]. Low-doseipilimumab plus […]