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双免疫联合治疗转移性结直肠癌

双免疫联合治疗转移性结直肠癌

O药(PD-1,nivolumab)和Y药(CTLA-4 ,ipilimumab)联合治疗微卫星高度不稳定型(MSI-H)或DNA错配修复缺陷型(dMMR),化疗后进展的转移性结直肠癌取得显著成效。因此,美国食品药品管理局已经对该组合的申请进行优先审查,并将于2018年7月10日公布审查结果。 DNA错配修复缺陷(dMMR)是自身的修复机制不能在DNA复制过程自主修复错误,从而导致DNA的简单重复序列(即微卫星)增加或丢失,造成了微卫星不稳定的一种DNA超突变特征。现有数据显示,有4%-5%的转移性结直肠癌患者是dMMR或MSI-H的,而这些患者对传统的化疗并不敏感。然而由于DNA微卫星高度不稳定,引起较多的免疫细胞浸润到肿瘤中。所以这类病人对免疫治疗较为敏感。 BMS公司的II期临床试验CheckMate-142其中的一个分组是使用O药联合Y药(这两个药都是BMS公司的药物)治疗氟尿嘧啶,奥沙利铂和伊立替康化疗后进展的转移结直肠癌患者。这一组共包含119名患者,76%的患者都已经经历过2种以上的系统治疗。这组患者中位随访时间是13.4个月,研究者评估的整体有效率为55%,大于12周的疾病控制率为81%。中位有效时间还没有达到,因为截止到试验终点时间,94%的病人还依然对治疗有效。115位可以评估的患者中,有78%的患者肿瘤负荷比治疗前减少。4位患者(3%)肿瘤完全缓解/消失,61位(51%)部分缓解/显著缩小。另有37位患者肿瘤稳定/没有再长大。患者对治疗的中位起效时间为2.8个月。 联合用药组的9个月无进展生存率为79%,12个月无进展生存率为71%。 然而O药单药使用的数据则为54%和50%。可见双免疫药联合比单独使用PD-1抗体大大提高了患者的无病生存率。 本研究的一个更为重要的信息是,患者起效与否与PD-L1的表达和BRAF/KRAS突变的状态无相关性。也就是说只要MSI-H或dMMR,不论PD-L1表达与否,不论BRAF/KRAS突变与否,均可考虑使用免疫联合疗法。BRS 不良反应方面,41%的患者出现了治疗相关副作用。最常见的1/2级副作用为腹泻(20%),乏力(16%),瘙痒(15%),发热(15%),甲状腺功能低下(13%),恶心(12%),皮疹(9%),甲状腺功能亢进(11%),转氨酶AST(7%)和ALT(5%)升高。32%的患者出现了3/4级副反应,其中包括AST升高(8%),ALT升高(7%),腹泻,乏力,瘙痒,皮疹(各为2%),甲低和恶心(各为1%)。13%的患者因为副作用而退出了临床试验。 药物的使用方法是:O药3mg/kg联合Y药1mg/kg 每3周1次,共4次后,转为O药单药巩固3mg/kg 每2周一次,用满2年;或因不能承受的副作用或无效而停药。   参考文献: Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2018;36(8):773-779. doi: 10.1200/JCO.2017.76.9901.

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对脑转移说不!PD-1联合疗法让17%的患者脑部肿瘤完全消失!

对脑转移说不!PD-1联合疗法让17%的患者脑部肿瘤完全消失!

“双免疫联合疗法再传捷报,针对极度难治的脑转移瘤,有效率46%” 对癌症患者来说,发生脑转移是很不幸的,生存期很短,甚至一度会被医生判为“死刑”。据统计,大约20%-40%的肿瘤患者会出现脑转移,尤其是晚期肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者。 脑转移患者的生活质量很差。在脑转移后期,多数患者会发生剧烈头痛、呕吐、抽搐、视力障碍甚至精神异常等症状,患者痛苦,家人更难受。 目前,脑转移的主要治疗手段是局部放疗(比如咖玛刀),对部分患者的效果也不错。不过,随着这几年免疫治疗的兴起,脑转移患者或许会有新的选择。说起免疫治疗,不得不提的人物是美国前总统卡特。这位90岁高龄的老爷爷,不幸罹患黑色素瘤,更不幸的是发生了脑转移,极度危险。幸运的是, 经过手术、PD-1抗体和局部放疗,老爷子的肿瘤已经完全消失了,在离开政坛多年之后再次以“超级响应者”的身份霸屏世界,为肿瘤免疫治疗代言。 最近,肿瘤免疫治疗再传捷报,权威的医学期刊《柳叶刀-肿瘤学》发表重磅研究数据:针对活动性脑转移的黑色素瘤患者,使用双免疫联合疗法(PD-1联合CTLA-4抗体)治疗,颅内有效率高达46%,包括17%的患者颅内肿瘤完全消失。 这个临床试验从2014年11月开始招募患者,到2017年4月结束,是一个多中心的二期临床,在澳大利亚的四个医院进行。   临床设计:‍ 一共招募了79位晚期黑色素瘤患者,都有活动性脑转移。其中,A组和B组的患者状态较好,没有明显的脑转移症状,也没有进行过脑部放疗,患者随机进入A组或者B组,两组患者的基线状态相似;C组患者病情较重,包括脑部放疗失败、有明显的脑转移症状的患者,甚至包括更凶险的脑膜转移的患者。A组共有36名患者,先使用PD-1抗体Opdivo(1mg/kg)联合CTLA-4抗体Yervoy(3mg/kg)进行治疗,三周一次,进行四次,之后 使用Opdivo单药治疗(3mg/kg,2周一次);B组和C组各有27和16位患者,使用Opdivo单药治疗(3mg/kg,2周一次)。   临床数据: 有效率方面:A组使用双免疫联合治疗的36位患者,有16位患者脑部肿瘤明显缩小,颅内有效率高达46%,包括6位(17%)患者脑部肿瘤完全消失;B组使用单药Opdivo的25位患者中,5位患者脑部肿瘤明显缩小,颅内有效率20%,包括3位患者脑部肿瘤完全消失;C组患者状态较差,有效率只有6%。具体如下图: 各组颅内和颅外有效率统计图 无进展生存期和总生存期方面:A组进行联合治疗的患者颅内肿瘤无进展生存期还未达到,6个月生存率78%,而B组单药治疗组患者的颅内肿瘤无进展生存期只有2.5个月,6个月生存率68%。 A组&B组颅内无进展生存期 副作用方面:A组患者使用双药联合,而且CTLA-4抗体的剂量是3mg/kg,副作用确实不小,54%的患者发生3-4级严重的副作用;B组和C组患者副作用相对较小,只有16%和13%的患者发生严重的副作用。不过,各组都没有发生由于副作用导致的致死事件。 综合比较A组合B组,可以发现:相比于单药PD-1抗体治疗,PD-1联合CTLA-4抗体的双免疫联合疗法可以更有效率的控制脑部病灶,有效率高达46%,不过,副作用也更大。 所以,脑转移虽然凶险,未必就是界末日。 患者通过综合治疗,仍然有机会获得很好的效果:卡特通过PD-1联合放疗,脑转移消失了,继续慈善事业;本文中的7位患者通过PD-1抗体联合或者单药治疗,脑转移也消失了;咚咚也有好几位脑转移患者,通过局部放疗或者联合PD-1治疗,脑部一直很稳定,甚至有患者参加了临床试验,免费用上了新药。。 咚友故事: 这是我听过最震撼的抗癌经历!没有之一!(上篇),(下篇) 咚友访谈录 | 小细胞?脑转移?只要选对了药,抗癌也是小“case” 我们要有信心,鼓起勇气,战胜癌魔。   参考文献: [1] Georgina V Long. et al. Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicenter randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2018.

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权威发布:9%患者肿瘤完全消失,双免疫联合疗法大获成功!

权威发布:9%患者肿瘤完全消失,双免疫联合疗法大获成功!

“有效率高,副作用小,生存期长,部分患者肿瘤完全消失,这样的抗癌药谁不爱?”   上周,在全世界最权威影响力最大的医学杂志——《新英格兰医学杂志》上[1],一个临床试验结果再次让大家认识到肿瘤免疫治疗的威力: 针对预后差的晚期肾癌患者:直接使用双免疫联合疗法(PD-1+CTLA-4),有效率高达42%(ORR),包括9%的患者肿瘤消失(CR);而用传统靶向药舒尼替尼的有效率只有27%,1%的患者肿瘤消失。 对于这个临床数据,《新英格兰医学杂志》还专门给了一篇评论,执笔的是一位行医20多年的美国泌尿系统肿瘤科的主任,这位老先生也给了一个让人振奋的标题:晚期肾癌中的免疫治疗,治愈是否可能? “晚期肾癌中的免疫治疗,治愈是否可能?”   这个临床试验代号CheckMate-214,是一个全球多中心的大型三期临床试验,从2014年10月在全球招募患者,到2017年6月结束,试验的目的就是比较在晚期肾癌患者中,使用新的治疗药物PD-1抗体联合CTLA-4抗体是不是比传统的老药舒尼替尼效果更好。   临床设计: 招募大约1000位晚期肾癌患者,分成两组,一组(425位)使用PD-1抗体Opdivo(3mg/kg)联合CTLA-4抗体Yervoy(1mg/kg),三周一次,联合四次之后,单药Opdivp(3mg/kg),两周一次;另外一组(422人)使用舒尼替尼,每天口服50mg,用4周停2周。   临床数据: 在有效率方面,联合治疗组有177位患者肿瘤缩小至少30%,达到PR标准,客观有效率42%;而舒尼替尼组只有114位患者肿瘤达到PR标准,客观有效率只有27%。更重要的是,联合用药组有9%的患者肿瘤完全消失,而舒尼替尼组只有1%的患者肿瘤消失。所以,联合用药组的有效率提高了近50%。具体如下: 在生存期方面,评价一个新药是不是比老药最好的金标准就是看谁能让患者活的更长,联合治疗组患者的12个月生存率是80%,18个月生存率是75%,而舒尼替尼组2个月生存率是72%,18个月生存率是60%。很明显,联合用药组的患者活的更长,具体如下: 在副作用方面,联合用药组患者发生3-4级比较严重副作用的比例是46%。而舒尼替尼组的比例高达63%,所以,看起来联合治疗组的副作用更小。 所以,对于预后较差的晚期肾癌患者来说,双免疫联合疗法的有效率更高、肿瘤消失的比例更高、生存期更长、副作用也更小,完爆老药舒尼替尼。   其实,早在2015和2016年,基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和0692,FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶性黑色素瘤:相比于单药Opdivo,联合治疗组的有效率超过50%,无进展生存期也明显延长11.5个月VS 6.9个月,具体如下图: 不过,针对恶黑的联合治疗方案不同于上面的肾癌,Opdivo的剂量是1mg/kg,Yervoy的剂量是3mg/kg,副作用巨大,很多患者扛不住副作用,不得已退出临床试验,建议国内的患者进行联合治疗的时候可以参考肾癌的剂量。 到目前为止,在免疫联合治疗的探索上,依然只有PD-1联合CTLA-4抗体和化疗得到了FDA的认可,分别被批准用于恶黑和肺癌的一线治疗。接下来,我们还有更多期待,包括靶向药仑伐替尼(E7080)、阿昔替尼,IDO抑制剂,细胞因子药物(NKTR-214)等,详情参考: PD-1联合治疗控制率接近100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段? PD-1又添强力伙伴,联合治疗肿瘤控制率78%! 36亿美金的豪赌:明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命?   参考文献: [1]Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1712126 (2018). [2]Larkin, J. et al. Combined Nivolumab and […]

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双免疫vs免疫+靶向:争夺癌症一线治疗

双免疫vs免疫+靶向:争夺癌症一线治疗

  PD-1抑制剂的出现,打乱了很多癌种里最强方案争夺战的战局。比如肾癌,全球各大顶尖药企已经开发了十几个抗血管生成药物:舒尼替尼、卡博替尼、仑伐替尼(即乐伐替尼)、索拉非尼、培唑帕尼、阿昔替尼……群雄混战,谁都想着对方,做晚期肾癌的一线治疗。 经过十几年的临床试验和各种头对头的PK,舒尼替尼(索坦)曾经作为晚期肾癌一线治疗的霸主若干年;然后,卡博替尼最近几年异军突起,雄心勃勃地要取而代之(其实已经非常接近成功了)。但是,半路杀出个PD-1抑制剂,战局一下子全乱了——谁还管这些小分子靶向药之间的互相竞争,未来是属于PD-1抑制剂联合治疗的。 两三个月前,BMS公布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体,双免疫靶点的单抗,强强联合,挑战索坦的三期临床试验数据。PD-1抗体联合CTLA-4抗体这一组,大获全胜‍:双免疫联合治疗组,有效率41.6%,中位无疾病进展生存时间为11.5个月;而索坦组,有效率只有26.5%(历史数据,有效率的确是在25%左右),中位无疾病进展生存时间只有8.38个月。而且在中高危患者中,双免疫联合治疗,相比于索坦,也明显延长了总生存时间。因此,目前PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体伊匹木,已经提交了上市申请,如果FDA等监管机构批准了,将取代索坦,成为晚期肾癌新的首选治疗之一。 不过,除了双免疫靶点的单抗联合,另外一个热门的组合方式(PD-1抑制剂联合抗血管生成药物),近日也传出了好消息:昨天,罗氏宣布,PD-L1抗体T药联合贝伐单抗,PK索坦的三期临床试验,也大获成功;达到了主要的临床终点之一(在PD-L1表达超过1%的人群中,无疾病进展生存时间明显延长)、另外一个主要的临床重点是在全体人群中,总生存时间是否明显延长,仍有待进一步随访。相关的数据,2018年将正式公布。 PD-L1抗体联合贝伐治疗晚期初治的肾癌,已经公布的是一个二期临床试验的数据。结果在今年9月的欧洲肿瘤学大会上宣读。三组病人,一组接受索坦治疗(101人)、一组接受PD-L1抗体+贝伐治疗(101人)、一组接受单独的PD-L1抗体治疗(103人)。 中位随访了25.7个月,索坦组的无疾病进展生存时间为7.8个月,联合治疗组是11.0个月。6个月的无疾病进展生存率,索坦组是56.4%,而联合治疗组是63.2%。在PD-L1阳性的肾癌人群中,索坦的有效率为28.3%,而联合治疗组有效率为48.0%。在全体人群中,联合治疗的有效率为34.7%,也高于索坦组。 晚期肾癌,索坦治疗,有效率差不多就是25%左右,中位无疾病进展生存时间大约就在6-8个月之间。 PD-1抗体联合CTLA-4抗体,可以将有效率提高到40%左右,将无疾病进展生存时间提高到11-12个月之间。PD-L1抗体联合贝伐呢,有效率差不多在35%-45%之间,无疾病进展生存时间大约在11个月左右——横向比较来看,这两组组合方式,基本不相上下,如果硬要PK到底,最终需要一个大型的、头对头的三期临床试验,才能一决雌雄(而且还有可能做出一个打成平手的最终结局)。 目前看来,索坦作为晚期肾癌一线治疗的地位,基本是不保了。但是,到底是PD-1抗体联合CTLA-4抗体更好,还是PD-L1抗体联合贝伐更好,未来或许需要更加精细地区分人群,做个性化的选择和安排。 参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/atezolizumabbevacizumab-combo-meets-primary-endpoint-for-pfs-in-advanced-or-metastatic-mrcc [2]Powles T, McDermotee SF, Rini B, et al. IMmotion150: Novel radiological endpoints and updated data from a randomized phase II trial investigating atezolizumab (atezo) with or without bevacizumab (bev) vs sunitinib (sun) in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC). In: Proceedings from the […]

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