双免疫vs免疫+靶向：争夺癌症一线治疗

PD-1抑制剂的出现，打乱了很多癌种里最强方案争夺战的战局。比如肾癌，全球各大顶尖药企已经开发了十几个抗血管生成药物：舒尼替尼、卡博替尼、仑伐替尼（即乐伐替尼）、索拉非尼、培唑帕尼、阿昔替尼……群雄混战，谁都想着对方，做晚期肾癌的一线治疗。

经过十几年的临床试验和各种头对头的PK，舒尼替尼（索坦）曾经作为晚期肾癌一线治疗的霸主若干年；然后，卡博替尼最近几年异军突起，雄心勃勃地要取而代之（其实已经非常接近成功了）。但是，半路杀出个PD-1抑制剂，战局一下子全乱了——谁还管这些小分子靶向药之间的互相竞争，未来是属于PD-1抑制剂联合治疗的。

两三个月前，BMS公布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体，双免疫靶点的单抗，强强联合，挑战索坦的三期临床试验数据。PD-1抗体联合CTLA-4抗体这一组，大获全胜‍：双免疫联合治疗组，有效率41.6%，中位无疾病进展生存时间为11.5个月；而索坦组，有效率只有26.5%（历史数据，有效率的确是在25%左右），中位无疾病进展生存时间只有8.38个月。而且在中高危患者中，双免疫联合治疗，相比于索坦，也明显延长了总生存时间。因此，目前PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体伊匹木，已经提交了上市申请，如果FDA等监管机构批准了，将取代索坦，成为晚期肾癌新的首选治疗之一。

不过，除了双免疫靶点的单抗联合，另外一个热门的组合方式（PD-1抑制剂联合抗血管生成药物），近日也传出了好消息：昨天，罗氏宣布，PD-L1抗体T药联合贝伐单抗，PK索坦的三期临床试验，也大获成功；达到了主要的临床终点之一（在PD-L1表达超过1%的人群中，无疾病进展生存时间明显延长）、另外一个主要的临床重点是在全体人群中，总生存时间是否明显延长，仍有待进一步随访。相关的数据，2018年将正式公布。

PD-L1抗体联合贝伐治疗晚期初治的肾癌，已经公布的是一个二期临床试验的数据。结果在今年9月的欧洲肿瘤学大会上宣读。三组病人，一组接受索坦治疗（101人）、一组接受PD-L1抗体+贝伐治疗（101人）、一组接受单独的PD-L1抗体治疗（103人）。

中位随访了25.7个月，索坦组的无疾病进展生存时间为7.8个月，联合治疗组是11.0个月。6个月的无疾病进展生存率，索坦组是56.4%，而联合治疗组是63.2%。在PD-L1阳性的肾癌人群中，索坦的有效率为28.3%，而联合治疗组有效率为48.0%。在全体人群中，联合治疗的有效率为34.7%，也高于索坦组。

晚期肾癌，索坦治疗，有效率差不多就是25%左右，中位无疾病进展生存时间大约就在6-8个月之间。

PD-1抗体联合CTLA-4抗体，可以将有效率提高到40%左右，将无疾病进展生存时间提高到11-12个月之间。PD-L1抗体联合贝伐呢，有效率差不多在35%-45%之间，无疾病进展生存时间大约在11个月左右——横向比较来看，这两组组合方式，基本不相上下，如果硬要PK到底，最终需要一个大型的、头对头的三期临床试验，才能一决雌雄（而且还有可能做出一个打成平手的最终结局）。

目前看来，索坦作为晚期肾癌一线治疗的地位，基本是不保了。但是，到底是PD-1抗体联合CTLA-4抗体更好，还是PD-L1抗体联合贝伐更好，未来或许需要更加精细地区分人群，做个性化的选择和安排。

参考文献：
[1]http://www.onclive.com/web-exclusives/atezolizumabbevacizumab-combo-meets-primary-endpoint-for-pfs-in-advanced-or-metastatic-mrcc
[2]Powles T, McDermotee SF, Rini B, et al. IMmotion150: Novel radiological endpoints and updated data from a randomized phase II trial investigating atezolizumab (atezo) with or without bevacizumab (bev) vs sunitinib (sun) in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC). In: Proceedings from the 2017 ESMO Congress; September 8-12, 2017; Madrid, Spain. Abstract LBA39.