10月17日,恒瑞医药宣布,将公司自主研发的1类新药、PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗(商品名:艾瑞卡®)与Rivoceranib(国内上市产品名称为阿帕替尼,商品名:艾坦®)联合用于治疗肝细胞癌(“联合疗法”)在除大中华区和韩国以外全球范围内开发及商业化的独家权利有偿许可给美国Elevar Therapeutics公司。 根据协议条款,基于卡瑞利珠单抗在美国、日本和约定的欧洲国家分别首次获批上市及实际年净销售额情况,Elevar Therapeutics将在达到一定累计净销售额后向恒瑞支付累计6亿美元的销售里程碑款,并在超过一定累计净销售额后额外付款,另有实际年净销售额20.5%的销售提成。 Elevar Therapeutics, Inc. 是一家快速成长的生物制药公司,致力于为患者提供更多的治疗选择及提升治疗体验和结果。Elevar公司总部位于美国新泽西州,在爱尔兰和韩国设有办事处。该公司拥有Rivoceranib(国内上市产品名称为阿帕替尼)在中国与韩国之外的开发权利,并于2018年开始与恒瑞合作推进Rivoceranib联合卡瑞利珠单抗用于治疗晚期不可切除肝细胞癌的全球多中心III期临床研究。 卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®)联合阿帕替尼(艾坦®)(“双艾”组合)已于今年初获得国家药监局(NMPA)批准用于一线治疗晚期肝细胞癌,这也是全球首个获批的用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合,为广大肝癌患者带去了治疗新希望。今年7月,“双艾”组合肝癌一线治疗适应症美国申报上市获FDA受理。 本次合作将有力推动“双艾”组合肝癌适应症在全球范围内的推广,有望惠及更多全球患者。 卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的一款人源化PD-1单克隆抗体,于2019年5月获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批了9个适应症,为获批适应症和覆盖瘤种数量领先的国产PD-1产品。 阿帕替尼是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体(VEGFR)的小分子酪氨酸激酶抑制剂,于2014年10月获国家药品监督管理局(NMPA)批准,目前有3个适应症获批,分别为单药用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌、联合卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌。 根据GLOBOCAN 2020公布数据,肝癌为全球第6位高发肿瘤,死亡率高居第3[1]。为广大肝癌患者提供全新有效的治疗手段,是临床未满足的迫切需求。2021年4月,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌适应症获得美国FDA孤儿药资格认定,在产品注册及商业化方面享受美国政策支持。 今年7月,“双艾”组合用于治疗晚期不可切除肝细胞癌的全球多中心III期临床研究(CARES-310研究)主论文发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》主刊,结果表明,“双艾”组合一线治疗晚期肝癌中位总生存期达22.1个月[2],是目前已公布数据的晚期肝癌一线治疗关键研究中位总生存期最长的治疗方案[3]。 作为创新型国际化制药企业,恒瑞医药始终坚持科技创新和国际化双轮驱动发展战略,致力于推动医药创新成果惠及全球患者。目前,公司已有瑞维鲁胺、卡瑞利珠单抗等13款自研创新药、2款引进创新药在国内上市,另有80多个自主创新产品正在临床开发,270多项临床试验在国内外开展。
肝癌是全球第六大常见癌症,死亡率更位居恶性肿瘤的第三位。因肝癌病情隐匿,初诊时约39-53%已为晚期肝癌,而晚期肝癌的中位生存期仅有4.2-7.9个月,因此晚期肝癌的治疗备受关注。 随着对肝癌发病机制研究的不断深入,晚期肝癌的综合治疗模式已逐渐取代传统单一治疗模式。目前靶免联合治疗晚期肝癌已经成为了国内外研究的热点。 2020年5月,《新英格兰医学杂志》发表IMbrave150研究结果,证实与索拉非尼相比,“T+A”方案显著延长总生存率(OS)和无进展生存率(PFS),患者12个月生存率高达67.2%。同年5月、10月,“T+A”方案分别在美国和中国获批,这无疑是晚期肝癌治疗之路上的一个里程碑式的进展。自此,肝癌治疗也正式进入靶免联合治疗的新时代。 随着国内外学者的不断探索,靶免联合治疗相关创新药物飞速发展,涌现出大量高质量的临床循证学证据。晚期肝癌的靶免联合治疗已从T+A方案的一枝独秀逐渐转向百家争鸣的局面。 然而,靶免联合治疗研究的道路并非一帆风顺,如在免疫联合泛靶点药物组合中,阿替利珠单抗联合卡博替尼组合及“可乐”组合的相关研究近期均遭折戟。 COSMIC-312研究结果显示:阿替利珠单抗联合卡博替尼组合显著改善患者PFS,但对患者OS仅有改善趋势,未达到阳性结果。2022年8月3日发布的LEAP-002研究结果显示:虽然“可乐”组合对患者OS和PFS存在改善的趋势,但并未达到OS和PFS的双重主要终点。多项研究的连续失利提示免疫联合泛靶点药物组合可能无法为晚期肝癌患者带来显著的生存获益。 数次研究失利使免疫联合泛靶点药物组合陷入窘境,而免疫联合抗血管生成靶向药物组合则在晚期肝癌的治疗中取得重大突破。基于肿瘤微环境中血管生成与免疫调节之间的关系,免疫联合抗血管生成靶向药物组合在促进肿瘤血管正常化和刺激免疫激活方面可能具有协同作用,可达到1+1>2的效果。 由国内药企主导研发的免疫联合抗血管生成靶向药物组合已对T+A方案呈追赶之势。如“双达”组合,即信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物,ORIENT 32研究结果显示:“双达”组合一线治疗晚期肝细胞癌可显著改善患者OS和PFS,同时患者死亡风险降低43%。无独有偶,2022年版CSCO肝癌诊疗指南中将“双艾”组合,即卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案,列入肝癌的一线治疗方案(1A类证据,I级专家推荐)。 一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肝细胞癌1/2线治疗的非随机、多中心Ⅱ期临床研究(RESCUE研究)结果显示:“双艾”组合一线治疗晚期肝癌12个月的OS率约为75%,中位OS为20.1个月,ORR为34.3%。更令人振奋的是:“双艾”方案一线治疗晚期肝癌的全球、多中心、Ⅲ期临床研究已初步完成,并获得预期的OS和PFS双阳性结果。 因此,无论从机制或是临床获益上,免疫联合抗血管生成靶向药物组合在晚期肝癌治疗中均具有良好的应用前景。目前“双艾”方案在中国及美国同步申请相关适应症,并预计在即将召开的ESMO大会上对本次研究进行口头汇报。“双艾”组合能否成为本年度晚期肝癌治疗的黑马仍需拭目以待。 敬请关注 随着国内外学者的不懈努力,晚期肝癌的治疗格局逐渐明朗。临床循证学证据表明,并非所有靶向药物联合免疫治疗都能给晚期肝癌患者带来临床获益。免疫联合抗血管生成靶向药物组合具有明确的作用机制及显著临床疗效。相信该方案在临床中的应用会为更多晚期肝癌患者带来更显著的生存获益。 参考文献: 1. 曹俊宁, 等. 肝癌电子杂志,2021,8(02):6-15. 2. Richard S Finn, et al. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. 3. Robin Kate Kelley, et al. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):995-1008. 4. 黄沾任, 等. 岭南现代临床外科,2022,22(01):110-114. 5. Zhenggang Ren, et al. Lancet Oncol. 2021 […]
一年一度的癌症研究盛会美国临床肿瘤学会(ASCO)年会即将拉开帷幕。近日,ASCO官网发布了相关摘要,今天我们就带大家看一下肝胆领域都有哪些新进展。 口头摘要篇 DS-8201后线治疗晚期胆道肿瘤 ——HERB研究结果公布(摘要号4006) BTC具有侵袭性的肿瘤生物学特性,但治疗选择有限。在BTC中,HER2阳性率为5-20%。T-DXd(DS-8201)是一种由人源化单克隆抗HER2抗体。HERB试验是一项由研究者发起的、多中心、单臂的T-DXd治疗HER2表达BTC患者的II期临床试验。共有32例患者接受T-DXd治疗,其中HER2阳性24例,HER2低表达BTC 患者8例。22例HER2阳性患者可进行疗效分析。22例患者中,IHC3+和IHC2+/ISH+分别为45.5%和54.5%,原发部位胆囊/肝外/肝内/壶腹为11/6/3/2,既往方案中位数为2个。 HER2阳性患者的ORR为36.4%,其中2例完全缓解(CR),6例部分缓解(PR),ORR改善有统计学意义(P = 0.01)。DCR为81.8% (95% CI 59.7-94.8)、中位PFS为4.4个月(95% CI 2.8-8.3)、mOS为7.1个月(95% CI 4.7-14.6)。此外,在HER2低表达的患者中也能看到令人鼓舞的疗效:ORR、DCR分别为12.5%、75.0% (95% CI, 34.9 96.8);mPFS和mOS分别为4.2个月 (95% CI, 1.3 6.2)和8.9个月(95% CI, 3.0 12.8)。在安全性分析中,≥3级的不良反应发生率为81.3%,常见的为贫血(53.1%)、中性粒细胞减少(31.3%)、白细胞减少(31.3%)。可以看出T-DXd在HER2表达的BTC患者中显示出良好的活性。 壁报展示篇 A+T vs 仑伐替尼/索拉非尼, 针对非病毒性肝癌患者谁更优?(摘要号:4069) 最近,一些证据表明,无病毒感染性肝细胞癌(HCC)患者可能对免疫治疗反应较慢,对仑伐替尼治疗反应较多。这是一项回顾性分析数据,纳入190例接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗(AB)、569例接受仑伐替尼(L)和210例接受索拉非尼(S)作为中晚期肝细胞癌的一线治疗的患者。主要终点是 AB vs L组的OS;次要终点是 AB vs S的OS。 在全人群中,接受仑伐替尼治疗的患者OS为17.8个月(95%CI:15.8-43.8),接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗的患者为12.1个月(95%CI:11.1-16.8)(HR 0.71;p=0.1028),在伴有NASH / NAFLD的人群中,254名患者接受L治疗,82名患者接受AB治疗,接受仑伐替尼治疗的患者OS为21.2个月(95%CI:18.4-30.6),接受AB治疗的患者为12.2个月(95%CI:10.0-16.8)(HR 0.46;p=0.0181)。对大量非病毒性肝细胞癌患者进行的分析首次显示,与阿替珠单抗加贝伐珠单抗相比,仑伐替尼的生存获益明显,特别是在NAFLD/NASH相关肝细胞癌患者中。 替雷利珠单抗二线治疗晚期肝癌数据公布 (摘要号:4072) 截至2020年2月,纳入249名患者,235名患者之前接受过索拉非尼/仑伐替尼治疗,其中126名和109名患者之前分别接受过1或≥2种系统性治疗。之前接受索拉非尼/仑伐替尼治疗的患者的中位随访时间为12.5个月,ORR为13.6% (95% CI: 9.5, 18.7),包括2例CR和30例PR。中位PFS和OS分别为2.7个月(95% CI: 1.6~2.8)和13.5个月(95% CI: 10.9~15.8)。最常见的治疗紧急不良事件为天冬氨酸转氨酶升高(n=70;28.1%)和谷丙转氨酶(n=52;20.9%)。本分析表明,替雷利珠单抗在既往接受过索拉非尼/仑伐替尼全身治疗的晚期HCC患者中具有临床活性和良好的耐受性。 立体定向放疗(SBRT) 联合信迪利单抗征战晚期肝癌, ORR高达96%(摘要号:4071) […]
近日,恒瑞医药旗下2个创新药注射用卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®)联合甲磺酸阿帕替尼片(艾坦®)的国际多中心Ⅲ期临床试验(SHR-1210-Ⅲ-310)由独立数据监察委员会(IDMC)判定主要研究终点结果达到方案预设的优效标准。 目前,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(“双艾”方案)用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的上市许可申请已获得中国国家药品监督管理局受理,恒瑞医药也计划近期向美国食品药品监督管理局(美国FDA)递交新药上市的沟通交流申请。 SHR-1210-Ⅲ-310研究达到主要研究终点 SHR-1210-Ⅲ-310研究是一项评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者有效性和安全性的随机对照、开放性、国际多中心III期临床研究。该研究由南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授担任全球主要研究者,全球13个国家和地区的95家中心共同参与。 研究结果表明,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼作为一线治疗可以显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期和总生存期[1]。其详细研究结果已投稿欧洲肿瘤内科学会(ESMO)。 原发性肝癌(Primary Carcinoma of the Liver)简称肝癌,主要包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和HCC-ICC混合型三种不同病理类型,其中肝细胞癌占90%。根据GLOBOCAN 2020数据,肝癌为全球第六位高发肿瘤及第三位肿瘤致死病因,全球每年新发肝癌病例数约为90.57万,每年死亡病例数约为83.02万[2]。中国是肝癌高发区,发病和死亡人数约占全球的50%[3]。 肝细胞癌的治疗根据疾病分期而选择不同疗法,晚期肝细胞癌的治疗以系统性抗肿瘤治疗为主,包括分子靶向治疗、化疗和免疫检查点抑制剂联合大分子抗血管生成单克隆抗体治疗,新的联合治疗虽一定程度上提高了晚期肝细胞癌患者的生存,但仍有较大提升空间,亟需更多有效的治疗方案。SHR-1210-Ⅲ-310研究的数据及成果,将为全球晚期肝细胞癌患者带来新的治疗选择和希望。 恒瑞积极推进“双艾”组合为代表的 创新成果走向国际 卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的人源化PD-1单克隆抗体,于2019年5月获批上市,已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批8个适应症,是目前获批适应症数量最多、覆盖瘤种最广的国产PD-1产品之一。 阿帕替尼是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体(VEGFR)的小分子酪氨酸激酶抑制剂,于2014年10月获批上市,目前有2个适应症获批,分别针对晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、晚期肝细胞癌。 近年来,恒瑞医药推进开展了“双艾”组合在多个瘤种的临床研究。2020年,“双艾”方案进入国家肝癌诊疗规范,为肝癌规范化治疗提供新的选择。不久前举行的2022年中国临床肿瘤学会(CSCO)诊疗指南发布会上,“双艾”方案也获得多项推荐,其中在肝癌领域其用于一线治疗晚期原发性肝癌的推荐等级由II级(2B类证据)晋为I级(1A类证据),用于二线治疗既往使用过奥沙利铂为主的方案的晚期肝细胞癌保持II级推荐,证据类别由2B升为2A。 恒瑞医药还积极推动“双艾”方案走向国际,此次达到主要研究终点的SHR-1210-Ⅲ-310研究也是恒瑞医药推进开展的首个国际多中心III期临床研究,项目团队已完成与美国FDA的多轮沟通,计划近期递交新药上市的沟通交流申请。基于此研究,卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌适应症还获得美国FDA孤儿药资格,有望在后续研发及商业化开展等方面享受政策支持。 近年来,恒瑞医药大力推进科技创新和国际化战略,目前已在中国及美国、欧洲、澳大利亚、日本建有研发中心,形成了一支5400多人的规模化、专业化、能力全面的全球研发团队,其中海外研发团队共计170余人,并全面启动全球产品开发团队工作模式,有效提高全球临床试验效率。目前,公司共计开展近20项国际临床试验,其中国际多中心Ⅲ期项目7项,并有10余项研究处于准备阶段。 参考文献: [1].http://static.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/announcement/c/new/2022-05-13/600276_20220513_3_d5zRlskq.pdf [2].Hyuna Sun, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel,et al. Global Cancer Statistics 2020. CA CANCER J CLIN.2021;71:209-249. [3].原发性肝癌诊疗指南. CSCO 2020.
文章来源:国际肝胆资讯 作为国产联合方案,由卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组成的“双艾”组合相信大家都不陌生,一线治疗晚期肝癌ORR达到34.3% ,已被纳入CSCO原发性肝癌诊疗指南。今天,我们就带大家看一项前瞻性研究,除了肝癌领域,胆道肿瘤治疗中也可占据一席之地,后线治疗总生存长达13.个月。至此,“双艾”组合在肝胆领域均有突破,未来可期! 联合治疗为何能在胆道肿瘤中 “脱颖而出”? 程序性细胞死亡蛋白1或配体1 (PD-1/L1)阻断是一种相对新颖的治疗方法,已对多种肿瘤进行了研究,并发现其具有强大、持久的抗肿瘤活性。然而,PD-1/L1抑制剂单药治疗胃肠道恶性肿瘤的疗效并不理想,原因是肿瘤微环境复杂,例如大量的纤维化间质包围并浸润肿瘤结构,阻碍T细胞的抗肿瘤功能。对于胆道肿瘤(BTC),PD-1单药治疗的客观应答率(ORR)约为4%-18%,但是积累的研究结果表明,具有特异性病理和基因组特征的胆管癌患者可能受益于免疫治疗。因此,这一领域的免疫治疗研究倾向于寻找破坏基质同时促进肿瘤抗原呈现和使免疫识别的组合。 随着对BTC的发生和遗传格局研究的不断深入,多种小分子酪氨酸激酶抑制剂等靶向药物也在积极探索中。目前的证据表明,53%的肝内胆管癌存在血管内皮生长因子(VEGF)过表达,与预后较差有关。临床前模型似乎表明,针对VEGF、FEGF、EGFR和其他信号通路的药物可以转化肿瘤微环境,并重新编程免疫反应以抑制肿瘤发生。因此,针对胆道肿瘤的靶免联合治疗顺势而生。 胆道肿瘤后线治疗,DCR达71.4% 这是一项前瞻性、单机构、开放标签、非随机单臂试验,旨在评估阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期BTC患者的有效性和安全性。研究共入组22名患者接受联合治疗,(95.2%)曾接受过至少一种全身化疗,47.6%的患者接受了两种或两种以上的抗癌治疗。在21例可评估的患者中,20例(95.2%)发生转移,12例(57.2%)根治性切除后复发。转移部位以肝内或淋巴结转移为主(80.9%),肺转移8例(38.1%)。 研究结果显示,根据RECIST 1.1标准,未观察到CR,4例(19%)患者获得部分缓解(PR), ORR为19%,11例患者病情稳定,DCR为71.4%。在15例肝内胆管癌患者中有3例(25%)观察到客观缓解,1例胆囊癌患者观察到PR。 中位随访时间为13.4个月(IQR 11.9- 14.8),中位治疗时间为4.9个月(IQR 3.8-5.9),21例患者中有4例(19%)仍在接受治疗。在整个队列中,中位OS为13.1个月(95% CI, 8.1-18.2),中位PFS为4.4个月(95% CI, 2.4-6.3)。 安全性方面,22例患者中有14例(63.6%)发生3级或4级不良事件。最常见的3级或4级AEs为高血压(13.6%)、血胆红素升高(13.6%)和血小板计数下降(13.6%)。 亚组分析 1、PD-L1表达:在21例肿瘤样本中,有4例患者PD-L1阳性,其中3例患者肿瘤减轻,只有1例患者出现PR。PD-L1表达≥1%的患者与PD-L1表达<1的患者的中位PFS和OS无显著性差异(p=0.58, p=0.83)。 2、虽然本研究样本有限,但考虑到胆道癌的异质性,我们对不同肿瘤亚型的疗效和安全性进行了分析。结果显示,肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌在ORR (p=0.264)、3-4级AEs ( p=0.723)、PFS (p=0.958)、OS (p=0.725)方面差异无统计学意义。 3、治疗后10例患者(47.6%)血清CA19-9值下降。CA19-9值的下降可以预测肿瘤大小的减小,敏感性为63.6%,特异性为66.7%。 讨 论 1、目前,将PD1/L1抑制剂联合已成趋势,已达成普遍共识。此前在一项研究中,30例接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中只有1例获得客观反应,中位OS为5.2个月,中位无进展生存期(PFS)为1.4个月。然而,在联合治疗组(纳武利尤单抗+顺铂+吉西他滨)中,30例患者中有11例获得了客观反应,中位OS和无生存期分别为15.4个月和4.2个月。而在这项研究中,阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在ORR、无生存期(PFS)和OS方面也显示出了强有力的疗效,毒性可控。这是该方案首次用于晚期BTC的报道,这些结果优于既往报道的单独使用阿帕替尼治疗BTC的疗效。 2、目前,多靶点TKIs联合PD-1阻断治疗BTC的试验大多处于招募阶段,鲜有研究报道详细结果。一项评价仑伐替尼+帕博利珠单抗作为非一线治疗32例晚期BTC患者的研究表明,ORR可达25%,PFS为4.9个月(95% CI: 4.7-5.2), OS为11.0个月(95% CI: 9.6- 12.3)。在本例研究中,几乎所有的病人(95.2%)曾接受过至少一种全身化疗,47.6%的患者接受了两种或两种以上的抗癌治疗,尽管如此,本研究中19%的患者获得了部分缓解,生存期较好,并且42.8%确诊病情进展的患者继续接受其他免疫治疗或靶向药物治疗,这可能解释了这种延长的OS。 3、已有多项研究报道,PD-L1的高表达与免疫治疗的良好疗效有关。最近发表的一项接受免疫治疗的BTC患者队列研究结果显示,PD-L1表达阳性率在9%至11.6%之间。在本例研究中,有4例患者(19%)表达了PD-L1, 但PD-L1阳性和PD-L1阴性患者之间没有显著差异。当然,这可能与本例研究中多例患者接受了多线治疗有关。此外,据报道,在接受化疗的BTC患者中,预处理后CA19-9水平及治疗后CA19-9水平下降与预后相关。在本例研究中,CA19-9可能是另一个预测生物标志物,可能用于判断对当前治疗的反应。此外,虽然阿帕替尼具有多种肿瘤靶点,但其较强的抑制作用主要集中在VEGFR-2上。监测VEGFR-2的表达也将有助于预测和评价治疗疗效。 本研究是单一中心发起的临床试验,缺乏对照组。到目前为止,关于胆管癌免疫治疗的研究大多处于探索阶段,尚未发表III期临床资料。总的来说,本研究是探索阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗经治的BTC患者安全性和有效性的试探性第一步,并提供了详细的临床试验经验,可应用于后续调查。 参考资料 Wang D, Yang X, Long J,Lin J, […]