聚焦晚期肝癌靶免联合治疗之路-咚咚肿瘤科

肝癌是全球第六大常见癌症，死亡率更位居恶性肿瘤的第三位。因肝癌病情隐匿，初诊时约39-53%已为晚期肝癌，而晚期肝癌的中位生存期仅有4.2-7.9个月，因此晚期肝癌的治疗备受关注。

随着对肝癌发病机制研究的不断深入，晚期肝癌的综合治疗模式已逐渐取代传统单一治疗模式。目前靶免联合治疗晚期肝癌已经成为了国内外研究的热点。

2020年5月，《新英格兰医学杂志》发表IMbrave150研究结果，证实与索拉非尼相比，“T+A”方案显著延长总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)，患者12个月生存率高达67.2%。同年5月、10月，“T+A”方案分别在美国和中国获批，这无疑是晚期肝癌治疗之路上的一个里程碑式的进展。自此，肝癌治疗也正式进入靶免联合治疗的新时代。

随着国内外学者的不断探索，靶免联合治疗相关创新药物飞速发展，涌现出大量高质量的临床循证学证据。晚期肝癌的靶免联合治疗已从T+A方案的一枝独秀逐渐转向百家争鸣的局面。

然而，靶免联合治疗研究的道路并非一帆风顺，如在免疫联合泛靶点药物组合中，阿替利珠单抗联合卡博替尼组合及“可乐”组合的相关研究近期均遭折戟。

COSMIC-312研究结果显示：阿替利珠单抗联合卡博替尼组合显著改善患者PFS，但对患者OS仅有改善趋势，未达到阳性结果。2022年8月3日发布的LEAP-002研究结果显示：虽然“可乐”组合对患者OS和PFS存在改善的趋势，但并未达到OS和PFS的双重主要终点。多项研究的连续失利提示免疫联合泛靶点药物组合可能无法为晚期肝癌患者带来显著的生存获益。

数次研究失利使免疫联合泛靶点药物组合陷入窘境，而免疫联合抗血管生成靶向药物组合则在晚期肝癌的治疗中取得重大突破。基于肿瘤微环境中血管生成与免疫调节之间的关系，免疫联合抗血管生成靶向药物组合在促进肿瘤血管正常化和刺激免疫激活方面可能具有协同作用，可达到1+1>2的效果。

由国内药企主导研发的免疫联合抗血管生成靶向药物组合已对T+A方案呈追赶之势。如“双达”组合，即信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物，ORIENT 32研究结果显示：“双达”组合一线治疗晚期肝细胞癌可显著改善患者OS和PFS，同时患者死亡风险降低43%。无独有偶，2022年版CSCO肝癌诊疗指南中将“双艾”组合，即卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案，列入肝癌的一线治疗方案(1A类证据，I级专家推荐）。

一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肝细胞癌1/2线治疗的非随机、多中心Ⅱ期临床研究(RESCUE研究)结果显示：“双艾”组合一线治疗晚期肝癌12个月的OS率约为75%，中位OS为20.1个月，ORR为34.3%。更令人振奋的是：“双艾”方案一线治疗晚期肝癌的全球、多中心、Ⅲ期临床研究已初步完成，并获得预期的OS和PFS双阳性结果。