口服serd

乳腺癌内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌治疗的重要手段。HR+患者接受一线治疗（他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI）后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。 2023年1月27日，FDA批准elacestrant（艾拉司群，Orserdu）用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。FDA还批准了Guardant360 CDx检测作为辅助诊断设备，用于筛选接受艾拉司群治疗的乳腺癌患者。   这项批准是基于EMERALD (NCT03778931)试验，主要研究结果发表于JCO。 无惧突变与耐药， PFS显著延长！ 01 EMERALD 研究（NCT03778931）是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照III期临床试验，共纳入了478例ER+、HER2-晚期或转移性绝经后女性和男性患者，其中228例患者有ESR1突变。试验要求患者在既往接受过一线或二线内分泌治疗（包含CDK4/6抑制剂）后出现疾病进展。符合条件的患者最多接受过一线化疗。患者被随机分组（1∶1），分别接受艾拉司群 345 mg口服，每日1次（n=239）或研究者选择的内分泌治疗（n=239），包括氟维司群（n=166）或芳香化酶抑制剂（n=73）。试验根据ESR1突变状态（检出vs.未检出）、既往接受氟维司群治疗（是vs.否）和内脏转移（是vs.否）对进行分层。ESR1突变状态通过使用Guardant360 CDx检测法的ctDNA确定，并且仅限于配体结合域的ESR1错义突变。 主要疗效终点是无进展生存期(PFS)。在意向性治疗(ITT)人群和ESR1突变患者亚组中观察到PFS有显著统计学差异。 在228例(48%)有ESR1突变的患者中，elacestrant组和氟维司群或芳香化酶抑制剂组的中位PFS分别为3.8个月和1.9个月(HR=0.55 ，95% CI: 0.39-0.77，双侧p值=0.0005)。 对250例(52%)无ESR1突变患者的PFS进行的探索性分析显示，HR为0.86 (95% CI: 0.63-1.19)，表明ITT人群的改善主要归因于ESR1突变人群的结果。 最常见的不良事件(≥10%)包括实验室指标异常，包括肌肉骨骼疼痛、恶心、胆固醇升高、AST升高、甘油三酯升高、疲劳、血红蛋白降低、呕吐、ALT升高、钠降低、肌酐升高、食欲下降、腹泻、头痛、便秘、腹痛、潮热和消化不良。 推荐的艾拉司群剂量为每日1次，随食物口服345 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 这是目前在治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌病患的关键临床试验中，首个获得积极顶线结果的口服SERD类药物。 且无论是总人群还是ESR1突变人群，艾拉司群均带来了统计学差异的PFS和死亡风险的下降，并表现良好的安全性和耐受性。 小爱解读 ER+/HER2-乳腺癌约占70%左右的总乳腺癌病患。这类乳腺癌病患在初期可以通过内分泌阻断疗法治疗，但随着疾病进展，肿瘤会对此疗法产生抗性，同时也会累积许多突变，造成治疗上的困难。ESR1突变是在晚期/转移性乳腺癌治疗后期所产生，最难以治疗的获得耐药性机制之一。 与现有标准治疗相比，艾拉司群对总体病患或肿瘤带有ESR1突变的病患而言，都显示了具统计意义上显著的疗效。艾拉司群将成为二线和三线治疗中重要的口服内分泌单药治疗药物。 且相较于注射剂型的SERD氟维司群，首个口服SERD艾拉司群的成功上市，带来的便捷性大大提升无疑使患者能更好地坚持治疗，获得更好的治疗效果和生活质量。 + + + +  关于艾拉司群 02   艾拉司群是首个可以口服的SERD药物，这种小分子通过与癌细胞表面的雌激素受体相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 早在2018 年，艾拉司群就获得了FDA的快速通道指定。2021年10月20日，艾拉司群针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的III期EMERALD研究获得了积极阳性结果。2022年8月12日，生物制药公司Menarini Group宣布FDA已接受其药物艾拉司群的新药申请，并获得优先审评资格。 尽管在2022年，许多制药公司在口服SERD靶向药研究上遇到了阻碍，但艾拉司群的成功获批给了大家一针强心剂，表明在ER+乳腺癌治疗领域，仍有新的有效靶向疗法的可能性。 期待有更多更具效果的口服SERD靶向药延续艾拉司群的“开门红”，造福乳腺癌患者~

内分泌治疗（ET）是雌激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的主要治疗方案。HR+患者接受一线治疗（他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI）后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。 氟维司群是目前唯一上市的一款SERD，但随着专利的过期，仿制药以及可以口服的二代三代SERD都争先挤入市场进入临床研究，将为HR+早/晚期乳腺癌患者提供更多的选择。但最近，新型口服SERD的相关临床研究却接连折戟，我们来看看到底是怎么回事。 01. PFS未达终点，罗氏SERD临床II期失败 昨日(4月25日)，罗氏公布第一季度财报，同时该公司透露口服SERD giredestrant在acelERA试验中未能达到改善无进展生存期(PFS)的主要终点。 acelERA BC（NCT04576455）是一项随机、开放标签、多中心的II期研究。入组的303例患者为晚期ER+/HER2-乳腺癌，既往接受过≥2线治疗（必须包括内分泌治疗）。受试者分别接受giredestrant或医生选择的阿斯利康的Faslodex（氟维司群）或芳香化酶抑制剂作为二线或三线治疗。giredestrant队列的受试者在每个为期28天的周期中每日服用一次口服SERD。 在最新披露的信息中，Giredestrant未能超过医生选择的内分泌单药治疗所达到的无进展生存期，导致该研究错过了主要终点。即便如此，罗氏还是从试验中得出了一些积极的结论，并指出“疗效数据令人鼓舞，对雌激素受体活性依赖程度较高的患者获益更为明显。” 该公司补充说，总生存期数据仍不成熟。 02. 未改善PFS，赛诺菲SERD临床II期失败 无独有偶，在上个月14日，赛诺菲宣布口服SERD amcenestran用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/ HER2-乳腺癌患者的AMEERA-3研究失败。与医生选择的内分泌治疗相比，amcenestran单药治疗未达到改善PFS的主要终点。 AMEERA-3是一项随机、开放标签、II期临床试验，旨在评估amcenestrant单药治疗vs医生选择的单药内分泌治疗（包括氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦以及他莫昔芬）在既往接受过激素治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中疗效和安全性。研究的主要终点是由独立中心审查评估的PFS，研究的次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）以及安全性和生活质量评估。 赛诺菲表示将继续评估AMEERA-3试验数据，并与研究人员合作公布完整结果。amcenestran联合palbociclib一线治疗ER+/HER2-MBC的AMEERA-5研究以及早期乳腺癌患者辅助治疗的AMEERA-6研究将继续进行。 03. 全球首个口服SERD依然给力！ 而作为全球首个口服SERD，Radius公司研发的艾拉司群（elacestrant，RAD-1901）在第39届年度迈阿密乳腺癌会议上再度证明其实力：对既往接受过CDK4 / 6抑制的ER+，HER2- mBC患者的PFS具有统计学意义和临床意义改善！ EMERALD试验是一项III期随机、开放标签、对照研究，旨在评价艾拉司群在二线或三线以单药治疗ER +/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的疗效及安全性，探索患者以每日一次的口服用药治疗的可行性。该研究共纳入466例既往接受过一线或二线内分泌治疗及使用过CDK4/6抑制剂的患者，其中包括220例（47%）ESR1突变的肿瘤患者。患者随机接受艾拉司群或研究者选择的内分泌药物治疗（包括氟维司群，阿那曲唑，来曲唑或依西美坦）。 研究结果显示：总人群中艾拉司群组与标准治疗组相比较，中位PFS 2.79月vs 1.91月，疾病进展或死亡风险下降30%（HR=0.697 [95% CI: 0.552～0.88]；P=0.0018）。ESR1突变人群的艾拉司群组与标准治疗组相比较，中位PFS 3.78月vs 1.87月，疾病进展或死亡风险下降45%（HR=0.546 [95% CI：0.387～0.768]；P=0.0005）。无论是总人群还是ESR1突变亚组人群均可延长患者PFS。 此外，与标准治疗组相比，艾拉司群组在6个月（34.3%对20.4%）和12个月（22.3%对9.4%）时观察到更高的PFS率。最终，试验的两个主要终点均到达，并发现在统计学上具有统计学意义，有利于艾拉司群组。 以上研究结果表明，艾拉司群作为全球首个针对晚期ER+/HER2-晚期乳腺癌患者（包含ESR1突变患者）口服SERD药物，无论是总人群还是ESR1突变人群均具有统计学差异的PFS和死亡风险的下降，并表现良好的安全性和耐受性，有潜力成为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者二线及以上内分泌治疗的新选择。OS分析的更新预计将在2022年底至2023年初之间发布。让我们拭目以待！ 什么是SERD？. SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。