周建英教授

2024年3月5日，贝达药业召开新闻发布会，重磅公布了ALK抑制剂恩沙替尼二线治疗总生存期（OS）数据：   克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用恩沙替尼治疗，中位OS达到42.8个月，中位生存超3年半，创下了这一人群的生存记录。 而且，研究中有脑转移的患者中位OS也达到43个月，与无脑转移患者无显著差异，再次展现了恩沙替尼对脑转移的强大控制能力。 中位42.8个月，OS数据创新高 ALK突变是NSCLC中的“钻石突变”，发生率不高但疗效很好。不过作为一类靶向药，ALK抑制剂同样面临耐药的问题。以一代ALK抑制剂克唑替尼为例，接受克唑替尼一线治疗的患者大约有一半会在11个月后耐药进展。 为了解决克唑替尼的耐药，目前已经诞生了多个二代、三代的ALK抑制剂，如塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、洛拉替尼等。其中恩沙替尼是首个中国自主知识产权的二代ALK抑制剂。 在2019年公布的II期临床研究中，恩沙替尼已经展现了其对克唑替尼耐药患者的强大疗效：中位无进展生存期11.2个月，客观缓解率52%，疾病控制率高达93%。其中，脑转移患者的客观缓解率和疾病控制率更是达到了70%和98%。 经历了漫长的等待，在中位随访53.2个月后，这一研究的OS数据终于出炉，中位OS达到42.8个月，超过3年半。如果再加上此前接受克唑替尼治疗的时间，患者的整体生存期将会更长。 恩沙替尼二线治疗生存曲线 相比于其他类型的NSCLC，ALK突变NSCLC常见脑转移，而且和不良预后相关，所以对脑转移的控制能力也是衡量ALK抑制剂疗效的一个重要指标。 本次研究中有113名患者有脑转移，中位OS 43.0个月，而没有脑转移的67名患者中位OS 41.8个月，两者间没有显著差异，恩沙替尼让脑转移患者也获得了一致的获益。 恩沙替尼副作用大不大？早期患者能不能用？听听专家怎么说 在发布会上，浙江大学医学院附属第一医院周建英教授、南京大学医学院金陵医院宋勇教授、浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授、北京大学肿瘤医院赵军教授对一些患者关心的问题做出了解答。 问 1、恩沙替尼二线治疗的OS能够达到42.8个月，这一新数据会对ALK阳性NSCLC全程治疗的格局产生怎样的影响？   周建英教授：ALK突变在腺癌中发生的概率只有5%~7%，并不是很多。对于这些患者，既往的治疗格局是含铂化疗作为一线治疗，但数据都不是太理想。恩沙替尼这样的数据发布后，通过靶向治疗，可以让病人使用口服药物获得长生存。   ALK通路目前赛道非常多，有一代、二代、三代的ALK抑制剂。恩沙替尼是第一个民族企业原研的产品。它在二线数据中能够达到42.8个月这样的长生存时间，真正意义上可以把有靶向治疗的晚期肺癌变成一个慢性病。   第二，ALK融合的病人中最关键的致死原因是颅内转移。我们在恩沙替尼的二线数据中也能够看到，它对颅内转移的患者也能有非常好的OS数据，它入脑的浓度比较高。   第三，我认为在长生存的过程中，疗效很重要，安全性也不能忽视。   恩沙替尼用在二线治疗中，二线的患者相对一线的患者，体力状况和耐受能力会差一些，所以二线治疗的安全性我认为是非常重要的问题。恩沙替尼在二线治疗当中，3级不良反应发生率非常低，基本都是1~2级不良反应。也就是说患者在口服药物治疗获得疗效的同时，能够避免副作用的问题，患者的生活质量非常好。这也是患者获得长生存的一个关键点。   所以我想，恩沙替尼II期临床OS数据公布以后，在ALK融合肺癌的治疗中，它应该在同类药物中有一定的引领作用。恩沙替尼它是我们民族企业的产品，能够进入国家医保，具有性价比。有这样三点的话，恩沙替尼对ALK融合病人的长生存是非常不错的。   问 2、恩沙替尼在此项研究中的安全性表现如何？如果出现不良反应，患者能否尝试自行处理？有什么样的处理方法？   宋勇教授：在肿瘤的治疗上，一直都会重视疗效和安全性的平衡。尤其是ALK阳性的病人，ALK突变是一个“钻石突变”，它的发病年龄相对比较轻，有了靶向药之后这类病人就进入了慢病的行列，长生存的病人越来越多，而且很多病人都会返回到正常的生活和工作岗位上去，所以对不良反应的管理就尤为重要。   总体上讲，在已经上市的ALK抑制剂里面，恩沙替尼的安全性是非常好的，它的不良反应发生率，尤其是3级以上不良反应发生率相较其它ALK抑制剂要低。   恩沙替尼最主要的不良反应就是皮疹，少数病人会有几个水肿，还有非常少的病人会有肝功能的异常，这些不良反应总体上讲大多是1~2级的。比如说皮疹等皮肤不良反应，80%都是1~2级。遇到这些问题怎么办？我结合我的临床经验给大家一些建议：   首先作为医生，要鼓励病人面对疾病，面对不良反应，树立战胜疾病和克服不良反应的信心。   比如一个1级的皮疹，那是不需要停药的。如果是2级的皮疹，我们建议一定程度的短暂降低剂量。3级或以上的皮疹，我们就会建议病人暂时停药。恩沙替尼的皮疹有相当一部分是自限性的，随着治疗时间延长会逐渐减轻。   而且出现了皮疹也不可怕，我们有非常有效的处理方法，比如说糖皮质激素软膏、润肤剂、氯雷他定等抗过敏药等，一般情况下都能得到很好的控制。   所以总体上讲，不良反应并不是一件非常困难的事情，只要我们掌握科学的方法，有非常好的应对措施，我相信绝大多数病人都能非常安全的长期使用靶向药。   问 3、本次研究再次证明了合并TP53突变是ALK阳性患者的不良预后因素。对于合并TP53突变的这部分患者，目前有哪些治疗方案或研究进展？ 周建娅教授：ALK阳性NSCLC中合并TP53突变的比例大约是20%~25%，这部分病人无论是ORR、PFS，还是OS，预后都是明显要差的。   在EGFR突变NSCLC领域，我们已经看到靶向药联合抗血管药物的研究探索。在ALK阳性NSCLC领域，也有阿来替尼联合贝伐珠单抗、克唑替尼联合贝伐珠单抗的研究探索。这几个研究都将证实靶向联合抗血管较历史数据提升合并TP53突变病人的ORR和PFS。   现在还有中山大学肿瘤防治中心的张力教授牵头进行的一个研究，用的是恩沙替尼联合贝伐珠单抗，目前已经入组了37例患者，我们期待今年能够完成入组，早日公布中国患者的数据。 […]

4月27日，《恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌专家共识》（以下简称《共识》）新闻发布会在线上召开。该共识由中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会牵头发起，恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）专家共识制定顾问专家组基于中国ALK阳性NSCLC患者治疗现状及临床实际需求进行共同编撰。日前，该《共识》已在《中华肿瘤杂志》正式发布。   与会专家线上合影 会议致辞 丁列明博士 贝达药业董事长   贝达药业董事长丁列明博士在致辞中指出，贝达的使命就是做好药，让老百姓生活得更好。2011年，贝达自主研发的第一个小分子靶向抗癌药埃克替尼获批上市，打破了进口药的垄断，至今已让30多万晚期非小细胞肺癌患者受益，基本解决了EGFR突变肺癌病人用药可及性问题，因其突出的创新和临床价值，荣获国家科技进步一等奖。2020年，作为中国首个针对ALK靶点的创新药，恩沙替尼获批上市，又一次打破进口药的垄断，填补这一领域的空白，并与埃克替尼一起，亮相国家“十三五”科技创新成就展，今年又获批一线治疗适应症。同时，恩沙替尼的全球多中心Ⅲ期临床研究顺利完成，数据优异，有望成为首个由中国企业主导在全球上市的肺癌靶向创新药。 这次《共识》发表于中国最具权威性的肿瘤专业期刊《中华肿瘤杂志》，是令人振奋的好消息。《共识》基于中国ALK阳性非小细胞肺癌患者治疗现状及临床价值进行严格审评，高度评价恩沙替尼研究结果，推荐恩沙替尼是治疗ALK突变阳性非小细胞肺癌的不二选择。这是中国医药创新的又一重大成果，也是中国专家们共同努力的结果。随着《共识》的发布，必将进一步指导恩沙替尼的临床实践，为患者提供更合理的精准治疗。 张力教授   中山大学肿瘤防治中心 《共识》通讯作者、中山大学肿瘤防治中心张力教授在致辞中指出，ALK突变被称为钻石突变，在ALK-TKI的治疗下，ALK阳性NSCLC患者更容易获得长期生存。恩沙替尼作为中国自主原研的ALK-TKI，从患者长期生存的角度而言，顺应性更好。恩沙替尼引起的皮疹表现与其他ALK-TKI药物不同，为了便于临床应用和为患者提供更多的治疗选择，在中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会的指导下，专家收集汇总了恩沙替尼常见的不良反应，并结合临床实践制定了明确的不良分级及具体处理方案，以期为临床医师提供相应的参考依据。   相信这一《共识》的制定和发布，对中国自主知识产权新药更加科学合理地应用于临床实践具有重要的指导价值，也便于临床医生在个体化精准诊疗过程中更加科学严谨地评估药物疗效与风险。希望大家能够一起将《共识》推广给战斗在临床一线的肺癌同道，也希望未来恩沙替尼能造福更多肺癌患者。 《共识》阐述 杨云鹏教授   中山大学肿瘤防治中心 《共识》第一作者、中山大学肿瘤防治中心杨云鹏教授对《共识》的撰写背景、主要内容、指导价值及用药指导意见进行了讲解。   撰写背景    ALK融合突变的NSCLC患者比例相对较少，却能幸运地获得更好的疗效和更长的生存期。自2007年ALK作为驱动基因在NSCLC中被发现后至今，全球已有三代ALK-TKI药物。在中国已获批的ALK-TKI中，有一代的克唑替尼和二代的阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼。    其中，恩沙替尼为中国自主原研药，于2020年11月获批二线治疗适应症并在中国上市，成为中国第一个用于治疗ALK突变晚期NSCLC的国产1类新药。2021年12月，恩沙替尼又被纳入国家医保目录，成为ALK领域第一个进入国家医保目录的国产创新药。2022年3月，恩沙替尼一线治疗适应症获批。2022年4月，恩沙替尼拟开展的第三项适应症研究的临床试验申请获得NMPA批准。   主要内容    为了更好地指导临床合理有效使用恩沙替尼，《共识》应运而生，主要内容分为四个部分：第一部分“流行病学概述”主要介绍了肺癌及ALK突变的流行病学数据；第二部分“恩沙替尼结构/临床前数据”中指出恩沙替尼的结构是基于克唑替尼改造的，因此拥有更好的与ALK的结合力及血脑屏障穿透力；第三部分“恩沙替尼临床数据”中介绍了美国的Ⅰ/Ⅱ期研究、国内Ⅱ期研究和Ⅲ期eXalt3研究及其带来的临床意义；第四部分“恩沙替尼治疗相关不良反应及处理”结合临床实践对恩沙替尼的常见不良反应制定了明确的分级及具体处理方案。   指导意义    《共识》对恩沙替尼常见不良反应的分级及每个分级的主要不良反应的界定、推荐处理方式、药物剂量管理建议等都进行了详细说明，具有重要的临床指导意义。另外，《共识》对恩沙替尼的适应人群、推荐剂量和主要副作用都进行了说明，也能从另一方面提升患者获益。 专家代表解读 周建英教授   浙江大学附属第一医院 浙江大学附属第一医院周建英教授表示，作为恩沙替尼国内II期临床研究的主要参与单位，感受到二代ALK-TKI恩沙替尼具有3个重要特点。首先，在这项研究入组的患者中，有1例患者生存至今已近5年，可见恩沙替尼疗效优异，特别是作为民族原研的ALK-TKI，恩沙替尼的上市打破了进口ALK-TKI的垄断局面。其次，ALK阳性NSCLC患者脑转移发生率高，是导致患者死亡的主要原因之一，恩沙替尼入脑能力强，且能够覆盖多个耐药位点，对脑转移病灶疗效较好。最后，恩沙替尼的安全性也较好。在具备的上述3个特点的基础上，相信恩沙替尼有能力让ALK阳性NSCLC患者获益。 刘晓晴教授   解放军总医院第五医学中心 解放军总医院第五医学中心刘晓晴教授指出，针对新上市的药物撰写相应的临床应用共识，对临床医生规范、有效、安全地开展临床实践治疗，具有重要的临床参考和指导价值。   首先，《共识》很好地明确了恩沙替尼的临床适应症，对临床治疗开展提供了清晰地指导。其次，恩沙替尼作为唯一一个原研ALK-TKI，已进入国家医保目录，整体可及性更好，便于患者使用。此外，恩沙替尼作为国内创新药，积累了很多中国肺癌患者的临床数据，为后续进一步挖掘其临床治疗潜力打下了坚实的基础。最后，《共识》对处理恩沙替尼的不良反应给出了非常明确和清晰的指导策略，对开展临床安全治疗提供了很好的保障和参考。 刘俊峰教授   河北医科大学第四医院 河北医科大学第四医院刘俊峰教授表示，目前，ALK阳性NSCLC辅助治疗的疗效不尽如人意。鉴于ALK-TKI在晚期患者治疗中的优异表现，近期，贝达药业联合国内肺癌专家开启了恩沙替尼辅助治疗的研究探索。   目前，在ALK-TKI辅助治疗的研究领域，还没有相关研究展开，也没有成熟的循证依据。然而在临床实践中，在患者的知情同意下，有少数患者开展了ALK-TKI围手术期辅助治疗，尽管患者数量很少，但从现有的临床经验中我们发现，ALK-TKI围手术期辅助治疗能够帮助患者达到降期治疗、降低术后复发转移风险以及延长生存期的治疗目标。因此，我认为开展恩沙替尼辅助治疗的临床研究具有重要的意义和临床价值。 答记者问 张力教授 恩沙替尼上市后获得了广泛关注，对此，张力教授表示，尽管ALK阳性NSCLC的靶向治疗疗效很好，然而由于患者发病年龄较轻，所以，仍然有很多治疗需求未能得到满足。因此，目前临床仍然亟需疗效更好，副作用更低的药物。 恩沙替尼国内II期临床研究显示，对于克唑替尼一线治疗耐药患者，恩沙替尼二线治疗疗效突出，特别是对脑转移患者的治疗令人惊艳；其副作用主要是一过性皮疹，处理比较简单，临床使用中患者接受度更高。这一研究结果已经在《柳叶刀·呼吸医学》、JTO等国际知名高水平期刊获得发表，获得了国内外同行的广泛关注和认可。 在恩沙替尼上市后，目前获得的临床治疗反馈来看，也获得了较好的评价。随着恩沙替尼进入医保，药物经济性更好，临床可及性大大提高。 万江先生   贝达药业资深副总裁兼首席运营官 针对恩沙替尼的定位和出海计划，贝达药业资深副总裁万江先生指出，2013年，《光明日报》头版刊登了《贝达药业的中国梦》，内容是贝达药业的第一个产品凯美纳在中国成功上市的故事，凯美纳是中国第一个原研自主创新EGFR-TKI，恩沙替尼是贝达药业的第二个自主创新药。 对于国产创新药，需要从疗效、安全性、经济性、公平性和可及性一共五个维度进行考量，只有具备上述五点，中国创新药才能在满足中国患者治疗需求的基础上，同时有机会走出国门、走向世界。 《共识》中，不仅涵盖了恩沙替尼二线治疗的注册临床研究，也纳入了恩沙替尼全球多中心一线治疗临床研究的数据，而eXalt 3研究的结果也已经在JAMA Oncology上获得发表。美国FDA对全球上市产品的要求之一是临床研究中需入组欧美患者，而eXalt 3研究入组的患者就有一半左右来自欧美。因此，随着这一研究结果的公布，相信在不久的将来，将会迎来恩沙替尼在中国以外的其他国家如美国上市的消息。 […]