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中位生存超3年半!恩沙替尼创ALK阳性NSCLC二线治疗生存记录

|2024年03月07日| 浏览:1.55万

2024年3月5日,贝达药业召开新闻发布会,重磅公布了ALK抑制剂恩沙替尼二线治疗总生存期(OS)数据:

 

克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用恩沙替尼治疗,中位OS达到42.8个月,中位生存超3年半,创下了这一人群的生存记录

而且,研究中有脑转移的患者中位OS也达到43个月,与无脑转移患者无显著差异,再次展现了恩沙替尼对脑转移的强大控制能力。

中位42.8个月,OS数据创新高

ALK突变是NSCLC中的“钻石突变”,发生率不高但疗效很好。不过作为一类靶向药,ALK抑制剂同样面临耐药的问题。以一代ALK抑制剂克唑替尼为例,接受克唑替尼一线治疗的患者大约有一半会在11个月后耐药进展。

为了解决克唑替尼的耐药,目前已经诞生了多个二代、三代的ALK抑制剂,如塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、洛拉替尼等。其中恩沙替尼是首个中国自主知识产权的二代ALK抑制剂。

在2019年公布的II期临床研究中,恩沙替尼已经展现了其对克唑替尼耐药患者的强大疗效:中位无进展生存期11.2个月,客观缓解率52%,疾病控制率高达93%。其中,脑转移患者的客观缓解率和疾病控制率更是达到了70%和98%

经历了漫长的等待,在中位随访53.2个月后,这一研究的OS数据终于出炉,中位OS达到42.8个月,超过3年半。如果再加上此前接受克唑替尼治疗的时间,患者的整体生存期将会更长。

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恩沙替尼二线治疗生存曲线

相比于其他类型的NSCLC,ALK突变NSCLC常见脑转移,而且和不良预后相关,所以对脑转移的控制能力也是衡量ALK抑制剂疗效的一个重要指标。

本次研究中有113名患者有脑转移,中位OS 43.0个月,而没有脑转移的67名患者中位OS 41.8个月,两者间没有显著差异,恩沙替尼让脑转移患者也获得了一致的获益。

恩沙替尼副作用大不大?早期患者能不能用?听听专家怎么说

在发布会上,浙江大学医学院附属第一医院周建英教授、南京大学医学院金陵医院宋勇教授、浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授、北京大学肿瘤医院赵军教授对一些患者关心的问题做出了解答。

1、恩沙替尼二线治疗的OS能够达到42.8个月,这一新数据会对ALK阳性NSCLC全程治疗的格局产生怎样的影响?

 

周建英教授:ALK突变在腺癌中发生的概率只有5%~7%,并不是很多。对于这些患者,既往的治疗格局是含铂化疗作为一线治疗,但数据都不是太理想。恩沙替尼这样的数据发布后,通过靶向治疗,可以让病人使用口服药物获得长生存。

 

ALK通路目前赛道非常多,有一代、二代、三代的ALK抑制剂。恩沙替尼是第一个民族企业原研的产品。它在二线数据中能够达到42.8个月这样的长生存时间,真正意义上可以把有靶向治疗的晚期肺癌变成一个慢性病。

 

第二,ALK融合的病人中最关键的致死原因是颅内转移。我们在恩沙替尼的二线数据中也能够看到,它对颅内转移的患者也能有非常好的OS数据,它入脑的浓度比较高。

 

第三,我认为在长生存的过程中,疗效很重要,安全性也不能忽视。

 

恩沙替尼用在二线治疗中,二线的患者相对一线的患者,体力状况和耐受能力会差一些,所以二线治疗的安全性我认为是非常重要的问题。恩沙替尼在二线治疗当中,3级不良反应发生率非常低,基本都是1~2级不良反应。也就是说患者在口服药物治疗获得疗效的同时,能够避免副作用的问题,患者的生活质量非常好。这也是患者获得长生存的一个关键点。

 

所以我想,恩沙替尼II期临床OS数据公布以后,在ALK融合肺癌的治疗中,它应该在同类药物中有一定的引领作用。恩沙替尼它是我们民族企业的产品,能够进入国家医保,具有性价比。有这样三点的话,恩沙替尼对ALK融合病人的长生存是非常不错的。

 

2、恩沙替尼在此项研究中的安全性表现如何?如果出现不良反应,患者能否尝试自行处理?有什么样的处理方法?

 

宋勇教授:在肿瘤的治疗上,一直都会重视疗效和安全性的平衡。尤其是ALK阳性的病人,ALK突变是一个“钻石突变”,它的发病年龄相对比较轻,有了靶向药之后这类病人就进入了慢病的行列,长生存的病人越来越多,而且很多病人都会返回到正常的生活和工作岗位上去,所以对不良反应的管理就尤为重要

 

总体上讲,在已经上市的ALK抑制剂里面,恩沙替尼的安全性是非常好的,它的不良反应发生率,尤其是3级以上不良反应发生率相较其它ALK抑制剂要低。

 

恩沙替尼最主要的不良反应就是皮疹,少数病人会有几个水肿,还有非常少的病人会有肝功能的异常,这些不良反应总体上讲大多是1~2级的。比如说皮疹等皮肤不良反应,80%都是1~2级。遇到这些问题怎么办?我结合我的临床经验给大家一些建议:

 

首先作为医生,要鼓励病人面对疾病,面对不良反应,树立战胜疾病和克服不良反应的信心。

 

比如一个1级的皮疹,那是不需要停药的。如果是2级的皮疹,我们建议一定程度的短暂降低剂量。3级或以上的皮疹,我们就会建议病人暂时停药。恩沙替尼的皮疹有相当一部分是自限性的,随着治疗时间延长会逐渐减轻。

 

而且出现了皮疹也不可怕,我们有非常有效的处理方法,比如说糖皮质激素软膏、润肤剂、氯雷他定等抗过敏药等,一般情况下都能得到很好的控制。

 

所以总体上讲,不良反应并不是一件非常困难的事情,只要我们掌握科学的方法,有非常好的应对措施,我相信绝大多数病人都能非常安全的长期使用靶向药。

 

3、本次研究再次证明了合并TP53突变是ALK阳性患者的不良预后因素。对于合并TP53突变的这部分患者,目前有哪些治疗方案或研究进展?

周建娅教授:ALK阳性NSCLC中合并TP53突变的比例大约是20%~25%,这部分病人无论是ORR、PFS,还是OS,预后都是明显要差的。

 

在EGFR突变NSCLC领域,我们已经看到靶向药联合抗血管药物的研究探索。在ALK阳性NSCLC领域,也有阿来替尼联合贝伐珠单抗、克唑替尼联合贝伐珠单抗的研究探索。这几个研究都将证实靶向联合抗血管较历史数据提升合并TP53突变病人的ORR和PFS。

 

现在还有中山大学肿瘤防治中心的张力教授牵头进行的一个研究,用的是恩沙替尼联合贝伐珠单抗,目前已经入组了37例患者,我们期待今年能够完成入组,早日公布中国患者的数据。

 

4、恩沙替尼在晚期ALK阳性NSCLC的治疗中展现了很好的临床数据,它在早期癌症的治疗中还有哪些发挥空间?

赵军教授:从ALK通路来讲,它在晚期的数据已经超越了经典的EGFR通路,但我们可以效仿和借鉴EGFR通路的治疗。EGFR通路在新辅助治疗和辅助治疗上都取得了非常多的成绩。但有一点,ALK阳性的NSCLC发病率还是比较低的,所以如果想做跟EGFR通路那样的新辅助治疗或辅助治疗的临床试验,特别是随机对照研究,在样本量上可能确实会有一个很大的难度。

 

另外就是ALK阳性的患者,即使是晚期,现在中位生存整体来看估计可能突破10年,所以对于术后的患者,如果我们把研究终点定在OS的话,研究设计和随访时间上都会有非常大的挑战。

 

所以对于ALK阳性的人群,在未来围手术期治疗的研究中,研究终点可能会有所改变。既往实际上也有一些小样本的探索和回顾性研究,特别是针对III期患者,新辅助治疗中可以看到它的MPR率达到57%,接近30%的患者能够达到pCR。

 

虽然样本量比较小,但相对于EGFR通路,ALK通路新辅助治疗的pCR率可能有更高一些的趋势。这个可能和ALK通路的基因背景更干净,伴随基因突变发生率较低,克隆异质性较少有关。所以这种情况下,ALK抑制剂作为新辅助治疗,有可能会带来更好的临床获益。

 

恩沙替尼也正在进行针对IB~IIIb期NSCLC术后辅助治疗的研究。

 

我想实际上对于ALK阳性人群,如果能够通过辅助治疗和新辅助治疗创造出更多的手术机会,有可能让我们的早期患者获得更长的无病生存。

 

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