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第二款RET抑制剂塞尔帕替尼报上市 肺、甲状腺髓样、甲状腺三大癌种直接受益

第二款RET抑制剂塞尔帕替尼报上市 肺、甲状腺髓样、甲状腺三大癌种直接受益

近日,CDE官网显示,礼来的转染重排(RET)抑制剂Selpercatinib(塞尔帕替尼、LOXO-292、Retevmo)拟纳入优先审评,适应症包含:(1)RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者;2)RET突变的需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)成人和12岁及以上儿童患者;3)RET基因融合阳性的需要系统性治疗和放射性碘治疗(如适用)难治的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。 塞尔帕替尼是继今年3月普拉替尼(pralsetinib,BLU-667)获批用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗后有望第二个上市的RET 抑制剂,且适应症更广。 No.1 塞尔帕替尼治疗RET融合, ORR为68%,入脑强 2020年5月,FDA批准了礼来公司的Retevmo(selpercatinib,Loxo-292)用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。 LOXO-292作为RET靶向药,开展了全球首个RET选择性抑制剂的III期研究。在前期LIBRETTO-001这项1/2期研究中,纳入了RET融合的晚期NSCLC患者,使用LOXO292(Selpercatinib)进行治疗。结果显示,总人群的ORR达到68%,DCR为94%。对于脑转移患者,ORR为91%,DCR为100%!可见,LOXO292不仅高效,入脑能力还非常强。中位DOR为20.3个月,中位PFS为18.4个月。疗效非常持久。 2020年WCLC公布了LOXO292治疗RET阳性NSCLC亚洲患者的数据,研究分析了全球各中心的亚洲人40例[日本(12例),韩国(11例),新加坡(5例),香港(5例),美国(5例),澳大利亚(1例)和法国(1例)]。 结果显示:亚洲患者ORR为60%,DCR为90%,中位随访的12个月未达到中位DoR。 LIBRETTO-001试验的ORR和DoR结果。该研究既纳入了初治患者,也纳入了经治的各种晚期实体肿瘤患者,包括RET融合阳性的NSCLC、RET突变的MTC、RET融合阳性的甲状腺癌以及其它RET改变的实体肿瘤。结果如下: 图片来源:礼来官方微信 No.2 认识RET RET基因是原癌基因,RET异常表达会驱动癌症的发生。2017年《Clin Cancer Res》发表的在4871例已测序的癌症中,发现 RET变异总体频率为1.8%。RET常见的异常呈现方式有突变(38.6%)> RET融合(30.7%)> RET扩增(25%)> RET重排(3.4%)> RET CNV Gain(1.1%)= RET CNV Loss(1.1%)。 RET基因变异通常在MTC、MEN2A/B、PTC、NSCLC、CML等肿瘤中广泛存在,并且不同癌种的RET突变类型及频率差异较大 No.3 NCCN指南推荐 四大RET抑制剂 目前,NSCLC最新版(V5)NCCN指南建议针对RET融合的NSCLC患者,优先推荐塞尔帕替尼和普拉替尼,在一些情况下使用凡德他尼和卡博替尼。 No.4 普拉替尼治疗RET融合 NSCLC,DCR近100%! 与塞尔帕替尼同样处于优先推荐的是普拉替尼,普拉替尼也是我国上市的收个RET抑制剂,普拉替尼国内的获批是基于2020年WCLC大会上公布全球性I/II期的ARROW研究中国内患者的数据结果。截至2020年5月22日, 共纳入10个中国研究中心的37例晚期RET融合阳性非小细胞肺癌患者。结果显示:32例基线有可评估病灶的患者中,确认的客观缓解率 (ORR) 为56% (95% CI: 38-74%), 包括1例完全缓解和17例部分缓解(PR),除此之外,还有2例部分缓解待确认。疾病控制率为97%,其中1例不可评估,该研究结果与全球结果一致,且该药在中国患者人群中的安全性及耐受性良好。期待后续报道更多脑转移的数据。 普拉替尼除了可用于治疗化疗后进展的RET融合阳性的NSCLC患者,普拉提尼一线治疗RET融合的NSCLC患者,以及治疗RET突变的甲状腺癌患者,疗效更优。目前FDA已经授予普拉替尼3大适应症: 用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者(2020.9.4)。 用于治疗RET突变阳性的晚期或转移性甲状腺髓样癌成年及12岁以上儿童患者,(2020.12.2) 用于治疗RET融合突变阳性、需要进行全身治疗联合放射性碘治疗的难治性晚期或转移性甲状腺癌患者。 No.5 普拉替尼耐药, 新生代RET抑制剂在路上 靶向药物逃不掉的诅咒,耐药。对于RET抑制剂耐药后的处理,也是很多患者在初期选择RET抑制剂的时候需要考虑的后路。目前针对RET耐药后有两大新药再研发。 RXDX-105是Ignyta公司开发的强力RET抑制剂,2017ESMO大会报导了一项试验, 13例KIF5B-RET融合NSCLC患者的客观有效率是0%,而8例非KIF5B-RET融合患者中客观有效率是75%。显而易见,RXDX-105不具备覆盖KIF5B-RET基因融合的潜力。 第二款药物是TPX-0046,这是针对RET抑制剂耐药的第二代抑制剂,在一项临床前研究中,该药物对多种RET改变的细胞和患者来源的肿瘤异种移植模型具有活性。  

半夏
缓解率最高达85%!三项重磅研究,见证RET非小细胞肺癌疗效的巨大变革!

缓解率最高达85%!三项重磅研究,见证RET非小细胞肺癌疗效的巨大变革!

文章来源:基因药物汇   在开始讲解之前,小汇想和大家分享一项很有意思的临床试验项目。 这项试验的名称是IMMUNOTARGET,主要用于分析不同基因突变类型的患者的PD-L1表达水平以及对于免疫治疗的响应率。 我们都知道大部分癌症都是“基因病”,那么基因突变造成的影响,是否会贯穿癌症发病与治疗的始终呢? 不同突变类型,免疫治疗的缓解率差距可达数倍! 如今的非小细胞肺癌精准治疗是“两条腿走路”,指南推荐一部分突变类型的患者优先选择靶向治疗,但在靶向治疗失败之后、或没有靶向方案可以选择的时候,患者也可以选择免疫治疗方案。 但相同的免疫治疗,对于不同突变类型的患者的效果也不一样。2019年公开结果的IMMUNOTARGET试验,就评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率。 我们可以从结果中看出,BRAF、MET、KRAS突变的患者对于免疫治疗的响应率比较高,疾病控制率整体接近50%;HER2、EGFR、ALK、ROS1这些突变类型的患者,对免疫治疗的响应率比较低,但事实上这个问题并不严重,因为这些突变类型的患者,靶向治疗的选择非常丰富。 唯独RET,这一类型的患者对于免疫治疗的响应率很低(整体缓解率在10%左右,可以说是非常低了),靶向治疗方案的选择显然也不如另外四种类型的患者那么多。这项研究的结果公开时,首款RET抑制剂还未能获批上市。 RET抑制剂:改变RET突变患者治疗结局的转机 自2020年首款RET抑制剂塞尔帕替尼(Selpercatinib,BLU-667)获批之后,RET才正式成为了一种治疗性靶标。 01 塞尔帕替尼:整体缓解率64%~85% LIBRETTO-001试验评估了塞尔帕替尼(Selpercatinib,LOXO-292)治疗RET阳性的非小细胞肺癌的疗效。试验中纳入的患者分为经治患者与初治患者,也包括了一部分存在脑转移的患者,整体来说,疗效非常显著。 对于前期接受过化疗的患者,整体缓解率64%,中位缓解持续17.5个月,中位无进展生存16.5个月。 对于未经前线治疗的患者,整体缓解率85%,中位缓解持续时间及无进展生存时间未达到,1年无进展生存率高达75%。 对于基线存在脑转移的患者(11例),颅内病灶缓解率高达91%;仅有1例患者颅内病灶发生进展,且进展程度非常低,不足5%。这些患者中包括了一部分曾经接受过前线PD-1/PD-L1抑制剂或化疗的患者。 02 普雷西替尼:整体缓解率55%~66% ARROW试验评估了普雷西替尼(Pralsetinib,BLU-667)治疗RET阳性非小细胞肺癌患者的疗效,同样纳入了初治患者与经治患者,并包括了一部分基线存在脑转移的患者。 对于未经前线治疗的患者,整体缓解率66%;对于前线接受过化疗的患者,整体缓解率55%。 中位缓解持续时间及无进展生存时间尚未达到,目前为止,在对于药物有响应的患者中,仍有超过60%的患者对于药物保持着临床响应,且有超过75%的患者仍在接受治疗。 这款药物也有治疗其它类型的RET突变阳性实体瘤的潜力,整体缓解率50%。 在基线存在脑转移的患者(9例)中,颅内病灶缓解率为56%,其中3例患者颅内病灶完全缓解。 RET抑制剂耐药后的研究 “有药可用”之后,患者们自然会考虑“能用多久”这个问题。两款药物的缓解持续时间都不错,但仍然有相当多的患者,在用药之后或长或短的一段时间内,发生了耐药突变。 根据目前的研究证据,RET抑制剂最常见的耐药突变,即关守突变(Gatekeeper,如T790M之于EGFR)V804L,此外还有SFM G810A/S等。目前已有的两款药物对这些耐药突变类型的治疗效果并不够理想。 查阅文献,研究者指出现在已经有一款“第二代”的RET抑制剂,对于耐药突变具有比较好的抑制效果。 来自著名的转折点公司的TPX-0046,是一款第二代RET/SRC抑制剂,已经在临床前研究中被证实,对于包括SFM在内的各类耐药突变具有良好的抑制效果。    

半夏
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