多塔利单抗

近日，FDA 已加速批准 达拉非尼 (Tafinlar) 联合曲美替尼 (Mekinist) 用于治疗 6 岁及以上 BRAF V600E 突变的不可切除或转移性实体瘤患者。在2期ROAR 篮子试验 (NCT02034110) 和 NCI-MATCH 研究 (NCT02465060) 的 H 组中，双联疗法治疗BRAF V600E 突变实体瘤患者的总体反应率高达 80%，包括神经胶质瘤、胆道癌、妇科肿瘤和胃肠道肿瘤等。 精准诊疗时代，肿瘤治疗基于生物标志物而非肿瘤类型已经成为一种趋势，除了达拉非尼+曲美替尼，美国食品药品监督管理局（FDA）还批准过五大不限癌种的疗法，让我们一起回顾一下吧。 1 帕博利珠单抗（pembrolizumab，K药） 与MSI-H/dMMR 高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型（MSI-H/dMMR）癌细胞拥有比正常细胞更多的遗传标记物，被称之为 “微卫星”。它们是短的重复性DNA序列。通常当细胞复制DNA时会修复错配的 DNA，拥有大量微卫星的癌细胞可能在这一功能上有缺陷（也被称之为错配修复缺陷，或dMMR）。MSI-H/dMMR肿瘤最常见于子宫内膜癌、结直肠癌和胃肠癌，也可能出现在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及胸腺癌患者中。 2017年5月，FDA批准帕博利珠单抗（K药）用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体肿瘤患者，这是第一次按照biomarker而非特定瘤种批准适应症。也正式从官方层面开创了分子标志物引导的泛癌种治疗时代！ 2 拉罗替尼（larotrectinib） 与NTRK基因融合 神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。 FDA在2018 年11 月批准了拜耳/Loxo 的拉罗替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）。 根据2021年ASCO的最新研究进展来看，在一个3项临床试验中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型，其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗；27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%（95%CI 68-81）：CR为22%，PR为53%，SD为16%，PD为6%；中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI 27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI 23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。 3 恩曲替尼（entrectinib） 与NTRK基因融合 2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4％（31/54），中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11.2个月和20.9个月。在肺癌亚组效果也很抗打。 4 K药与TMB-H 肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）：是测量某种肿瘤体细胞内编码蛋白的平均1Mb范围内的碱基突变数量，包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等各种形式的突变。 TMB的量化可分为3类： […]

6月5日，一项发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果显示，制药公司葛兰素史克一款名为多塔利单抗（dostarlimab）的免疫治疗药物，让14名带有错配修复缺陷（dMMR）的局部晚期直肠癌患者全部痊愈。   据《纽约时报》报道，美国马里兰州38岁的Sascha Roth是第一位入组试验的癌症患者。 2019年，她出现直肠出血，经过一系列检查，她被确诊为II/III期错配修复缺陷型（dMMR）直肠癌。 Sascha Roth原准备接受常规化疗，但经朋友推荐，她接触了本次临床试验的医生，对方告诉她，dMMR直肠癌可能对化疗并不敏感。 由于此次试验正是为了验证多塔利单抗可否让dMMR直肠癌患者免于放、化疗及后续的手术，Sascha Roth得以入组。 按照原先的计划，Sascha Roth准备在试验结束后前往纽约继续接受常规治疗。而为了避免放疗对生育功能的影响，她甚至已经做了卵巢移位术，将卵巢切除并放回肋骨下。 但最终研究人员告诉她，“你已经完全没有肿瘤，无需再进行任何治疗。”结果也延续至今，2年来没有任何复发迹象。 纪念斯隆-凯特林癌症研究中心外科肿瘤专家、该临床试验研究人员之一的杰西·约书亚·史密斯（Jesse Joshua Smith）表示，“在后续的内窥镜检查、核磁共振检查、断层扫描以及活检都未看到癌症的踪影。”   这是人类历史上首次免疫疗法治愈了直肠癌，没有任何一名患者需要进行后续放化疗、放疗或手术。   多塔利单抗是是一种PD-1抑制剂，多塔利单抗在试验中表现出如此高的治愈率，是否意味着这种药物对所有结直肠癌患者都有效？   并不是，该试验证实了PD-1药物抑制dMMR结直肠癌的高水平活性。但这类药物，只对一小撮人是有效的。   这次参与试验的14个患者均为错配修复基因缺失（dMMR）型，而直肠癌患者中有5%到10%的为该类型。这类患者对化疗不敏感，但其体内会产生更多新抗原，从而更容易被免疫细胞识别。   四名患者和两名试验研究人员    100%临床治愈！   这项试验于2019年获批，计划招募30名患者，面向的是携带“错配修复缺陷（dMMR）肿瘤”的局部晚期直肠癌患者。每3周给予PD-1抑制剂dostarlimab（500mg）新辅助治疗，持续6个月。 原本计划是完成dostarlimab治疗后，再接受放化疗和手术；但如患者达到临床完全缓解，则可以不进行放化疗和手术。 本次试验设计了两个主要终点：   在未手术人群中，评估完成dostarlimab治疗后12个月的持续临床完全缓解（定义为在直肠指检、内窥镜检查和直肠MRI检查中均无残留肿瘤病灶，MRI检查T2加权成像无限制性扩散）；在手术人群中（无论是否进行新辅助放化疗），评估完成dostarlimab治疗的病理完全缓解（定义为手术标本中没有残留癌症）。 dostarlimab治疗的总体缓解率（无论后续是否放化疗）。 论文摘要显示：在已完成6个月治疗的12名患者中，临床完全缓解的百分比为100%，在12个月的中位随访期间，没有患者接受过放化疗，也没有患者接受过手术切除，没有患者出现疾病恶化或复发。   在dostarlimab治疗6个月后临床完全缓解且组织可评估的患者在内镜活检中也没有肿瘤组织学证据。   研究人员一致认为，这项试验现在需要在一项更大的研究中复制，并指出这项小型研究只关注肿瘤中具有罕见遗传特征的患者。“这是第一次有癌症临床试验让每位患者都进入缓解期”，试验负责人之一Luis A. Diaz, Jr博士表示，这是一个非常有希望的早期信号。   2名患者在治疗前、治疗3个月、6个月时的内窥镜、MRI和FDG-PET评估结果 关于dostarlimab多塔利单抗   最先发现dostarlimab（多塔利单抗）的是一家名为AnaptysBio的美国生物制药公司；2014年，肿瘤药研发公司TESARO获得了该药的全球开发和商业化权利；   2018年，重返肿瘤药业务的跨国制药巨头葛兰素史克（GSK）宣布以51亿美元的价格收购了TESARO公司，同时也把这款药物收入囊中。 2021年8月17日，GSK宣布旗下PD-1单抗dostarlimab获FDA批准末线治疗复发错配修复缺陷（dMMR）晚期实体瘤成人患者。 据英国《泰晤士报》报道，该药物每剂成本约为 11000 美元（约合人民币 7.3 万元）。每 […]