小细胞肺癌诊疗指南

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会于2022年4月23日-24日线上召开。在CSCO指南会小细胞肺癌（SCLC）专场会议上， 来自中国医学科学院肿瘤医院的应建明教授带来了《2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南——病理学》的专题报告。 新版《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》主要介绍2021年WHO胸部肿瘤分类（第5版）中的小细胞癌。相较于旧版，新版指南细化了SCLC临床实践内容。应建明教授从病理诊断及分子病理二个方面进行了详细解读。 病理诊断：形态及免疫组化 1 形态学 典型的SCLC形态学可从组织结构、细胞形态及核分裂数三方面进行描述。 （1）组织结构 常见肿瘤细胞紧密排列，呈片状生长； 可见神经内分泌生长模式（器官样、小梁等）； 坏死明显。 （2）细胞形态 细胞界限不清，胞浆少或裸核； 圆形、卵圆形或梭形； 直径<3个静止期淋巴细胞； 染色质细颗粒状，核仁无/不明显。 （3）核分裂数 > 10/2mm2 （中位数=80） 注意：由于不同的显微镜生产厂家及目镜视野大小不一，旧版中按照高倍视野（HPF）计算法并不准确。此算法通用于各组织器官的神经内分泌肿瘤核分裂计数。 核分裂应计数热点区域，当数值接近阈值时，应选取3个2mm2热点区域报告平均值 另外，应建明教授强调，在SCLC诊断时需考虑复合型SCLC可能。尤其当SCLC治疗后出现NSCLC（非小细胞肺癌）成分（治疗后组织亚型转化），对于临床后续治疗有重要指导意义。其诊断要点为：SCLC +其他任何NSCLC成分，如腺癌（下图A）、肉瘤样癌（下图B）、鳞癌（下图C）、大细胞神经内分泌癌。 注意：大细胞癌神经内分泌癌比例须≥10%，其他NSCLC成分无比例要求。 2 免疫组化 指南Ⅰ级推荐小细胞肺癌进步免疫组化明确诊断，常用免疫组化指标如下图。 CD56、Syn、CgA三者为典型的神经内分泌标记，常规推荐染色； 临床实践中SCLC CgA（-）情况并不少见； 肺的小细胞癌大部分存在TTF-1（+）情况； SCLC中CK为点状或部分区膜/浆（+）。 需要特别注意的是，对于不具有NE形态学特征的，不推荐进行NE标记物染色。对于低分化的鳞/腺癌，NE标记可斑片状/点状（+），但并不影响NSCLC的分型及治疗。 此外，应建明教授解答了关于SCLC免疫组化的两个困惑： （1）SCLC一定会表达神经内分泌标记吗? 答：1.5%-10%的SCLC不表达经典NE标记。此时，结合形态、TTF-1弥漫阳性、CK核旁点状阳性特点及高Ki-67指数（一般为50%~100%）有助于诊断。此外，新兴的NE免疫组化指标INSM1具有高度的敏感性，可作为辅助。 （2）NSCLC一定不表达神经内分泌标记吗? 答：在10%-20%缺乏NE形态特征的腺癌或鳞癌中，可检测到NE标记物阳性（阳性比例通常≤10%，常为CD56/Syn斑片状阳性）。但明确的腺癌或鳞癌伴神经内分泌分化并不影响治疗决策或预后。 分子病理：进展与尚存问题 在SCLC分子病理研究方面，近年来专家学者通过分子改变重新定义SCLC亚型。 1 分子病理研究进展：SCLC四种分子亚型 在RNA水平上，可根据关键转录调节因子ASCL1，NeuroD1，POU2F3，YAP1的相对表达定义亚型[1]。 有研究通过肿瘤表达数据和非负矩阵分析，根据转录调节因子ASCL1，NeuroD1，POU2F3高表达及上述三种转录因子低表达进行亚型分组，分为SCLC-A、N、P和I（inflamed）[2]。此分型具有重要的临床预后意义，SCLC-I型患者可从免疫疗法中获益[2]。其他亚型各有不同的靶点，包括PARP、Aurora激酶或BCL-2的抑制剂[2]。 为更好地将上述分子分型应用于临床，目前通过免疫组化检测ASCL1，NeuroD1，POU2F3，YAP1蛋白表达定义亚型：SCLC-A，SCLC-N，SCLC-P，SCLC-Y。SCLC-A和SCLC-N为神经内分泌表型，伴有神经内分泌分化驱动基因INSM1及TTF-1等高表达；SCLC-P和SCLC-Y亚型为非神经内分泌表型，伴有上皮间质转化、NOTCH、HIPPO信号通路等激活[1]。分子亚型分类应用时需要注意两点： 1.复合型SCLC中YAP1低表达，因此未能代表一组独立亚型。 2.分子分型具有可塑性，四种亚型可以进行相互转化。 2 分子分型尚存问题 上述分子分型缺点主要体现在重复性、普适性及技术性。 （1）重复性问题 缺乏大样本验证； 不同检测平台，不同算法得到的类型及比例不同； 分子分型具有可塑性，存在亚型转化。 […]