微卫星稳定

结直肠癌有很多种，有高微卫星不稳定（MSI-H）适合免疫治疗的，有微卫星稳定（MSS）不适合免疫治疗的。但即使是MSI结直肠癌，如果携带了RAS突变，免疫治疗效果也不会很好。至于携带RAS突变的MSS结直肠癌，可以说是最难免疫治疗的一类结直肠癌了。 但这最难免疫治疗的一类结直肠癌如今也能免疫治疗了，使用的是度伐利尤单抗+替西木单抗+FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶），双免疫+化疗的豪华5药组合[1]。 在最近公布的II期研究结果中，48位接受治疗的RAS突变MSS结直肠癌患者客观缓解率和疾病控制率分别达到64.5%和93.7%，中位无进展生存期（PFS）8.2个月。以往类似患者仅使用FOLFOX化疗时，中位PFS在5~6个月左右。 结直肠癌中，MSS患者占多数 RAS是最早被发现的癌基因之一，大约有40%的结直肠癌携带RAS基因的突变，而且RAS突变型的结直肠癌往往预后更差，生存期更短。近年来，虽然诞生了Sotorasib等KRAS靶向药，但在结直肠癌中却遭遇了滑铁卢，II期临床研究没能达到预期目标[2]。 而对于免疫治疗来说，RAS突变同样有着不小的负面影响。 研究显示，RAS突变的结直肠癌中，HLA分子表达和CD8+T细胞浸润均明显减少[3]。这也导致在MSI-H结直肠癌免疫治疗的临床试验中，只有RAS突变的患者没有获得明显获益[4]。 但对RAS突变引起的免疫抑制，其实我们早就有应对的办法，那就是化疗。结直肠癌中常用的FOLFOX化疗方案中，就有两个药物能给免疫治疗提供助力： ● 奥沙利铂是一种免疫原性的化疗药，可以增加肿瘤中的T细胞浸润[5]； ● 氟尿嘧啶能选择性杀死骨髓源性抑制细胞，解除其造成的免疫抑制[6]； 免疫原性化疗使T细胞进入肿瘤，增强免疫治疗效果   本次临床研究共纳入了57名RAS突变结直肠癌患者，使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗、CTLA-4抑制剂替西木单抗和FOLFOX方案联合治疗。其中48名患者确定为MSS，被纳入疗效分析。 在治疗后，48名患者中有6人完全缓解，25人部分缓解，客观缓解率64.5%，另有10人病情稳定，疾病控制率93.7%。中位随访36个月后，中位PFS为8.2个月。其中6个月、12个月和24个月时的PFS率分别为60.4%、26.9%和6.7%，OS率分别为95.8%、81.1%和57.6%。 48位RAS突变的MSS结直肠癌患者中，6人完全缓解，25人部分缓解 安全性上，共有56名（98%）患者在治疗过程中发生了不良事件，其中38人（67%）发生了3级或以上不良事件，7名患者因不良事件停止治疗。研究中的大多数不良事件与化疗相关，主要为腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少。而免疫治疗相关的不良反应主要为皮肤病变和内分泌病变。 进一步的分析显示，较高的肿瘤突变负荷、较低的基因组不稳定性和较低的上皮间充质转化都与较好的治疗效果相关。血液中能检出NY-ESO1和端粒酶特异性的T细胞的患者，通常也有较好的治疗效果。而肿瘤基质中较高的1型胶原蛋白含量则与治疗无效相关。 研究人员表示，虽然这项研究没有设置对照组，但相比以往使用FOLFOX方案治疗结直肠癌的数据，双免疫的加入明显延长了患者的PFS。这一方案或许能为MSS转移性结直肠癌患者带来更好的临床疗效。 参考文献： [1]. Thibaudin M, Fumet J D, Chibaudel B, et al. First-line durvalumab and tremelimumab with chemotherapy in RAS-mutated metastatic colorectal cancer: a phase 1b/2 trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-12. [2]. Fakih M G, Kopetz S, Kuboki […]

去年的ASCO上，MSKCC分享的一项研究震惊四座，仅打半年PD-1就让12位局部晚期直肠癌患者全部完全缓解，连手术都省了。参考文章：抗癌新范式: 打半年PD-1, 癌细胞消失, 有效率100%, 手术都省了 不过到目前为止，能从免疫治疗中获益的结直肠癌患者，仅限于占比10%左右的微卫星不稳定（MSI）患者。而占比90%的微卫星稳定（MSS）患者，哪怕PD-L1阳性，免疫治疗也很难起效。MSS的结直肠癌患者，需要一些更猛的免疫治疗方案。 最近，加州希望之城综合癌症中心给出了一个MSS结直肠癌免疫治疗的“豪华三剑客”方案RIN，在39位转移性MSS结直肠癌患者中取得了27.6%的客观缓解率，4个月的中位无进展生存期和20个月的中位总生存期[1]。 MSI和MSS的肿瘤微环境差异很大 RIN方案总共包括三种药物：瑞戈非尼（R），伊匹单抗（I），O药（N）。 这里面，瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，已被批准用于治疗难治性或转移性结直肠癌。在临床前模型中，瑞戈非尼还被发现和PD-1抑制剂有协同作用。 在2021年的一项研究中，瑞戈非尼与O药联合在MSS结直肠癌患者中取得了7.1%的客观缓解率，其中无肝转移患者的客观缓解率达到了21.7%。总体来说，瑞戈非尼联合O药的疗效是有的，但不多。为了进一步提升疗效，研究人员又向其中加入了伊匹单抗，形成了双免疫+靶向的RIN组合。 本次研究共纳入39名转移性MSS结直肠癌患者，中位年龄54岁，男性占41%。其中，29名患者采用了标准剂量方案（瑞戈非尼80mg/天，伊匹单抗1mg/kg/6周，O药240mg/2周），另外10名患者则采用剂量优化方案，在第一周期降低瑞戈非尼剂量到40mg/天，随后恢复到80mg/天。 在接受标准剂量方案治疗的29位患者中，8人部分缓解，7人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别达到27.6%和62.1%，中位无进展生存期与中位总生存期分别为4个月和20个月。 与瑞戈非尼+O药的方案类似，RIN方案也是在无肝转移的患者中疗效较好： ● 22名无肝转移的患者客观缓解率36.4%，疾病控制率为68.2%，中位无进展生存期5个月，中位总生存期22个月以上； ● 7名有肝转移的患者中，患者客观缓解率0%，疾病控制率为42.9%，中位无进展生存期2个月，中位总生存期7个月。 标准剂量方案组中，全部患者、肝转移患者和无肝转移患者的PFS和OS曲线 在研究中，接受标准剂量方案的患者有11人出现了3级或以上级别的皮疹，但可通过短期中断瑞戈非尼和短期口服类固醇得到控制。另外，还有4人出现3级或以上的转氨酶升高，3人出现3级或以上的肌肉疼痛。 相比之下，剂量优化队列中不良反应发生率要低很多，只有1人出现3级或以上的皮疹，1人出现3级或以上的肺炎。除发生3级皮疹的患者和一名病情进展的患者外，其余8名患者都在第2周期开始将瑞戈非尼剂量加到了80mg。 不过，剂量优化方案的疗效似乎也差一些。10名患者只有5人病情稳定，无人得到缓解，无肝转移的患者中位无进展生存期只有2个月，中位总生存期10个月以上。 目前来看，肝转移是MSS结直肠癌免疫治疗的一个不利因素，而研究中得到缓解的8名患者中有4人都仅有肺部的转移。研究人员计划接下来探究其它转移部位对MSS结直肠癌免疫治疗的预测价值。 参考文献： [1]. Fakih M, Sandhu J, Lim D, et al. Regorafenib, Ipilimumab, and Nivolumab for Patients With Microsatellite Stable Colorectal Cancer and Disease Progression With Prior Chemotherapy: A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology, […]