结直肠癌有很多种，有高微卫星不稳定（MSI-H）适合免疫治疗的，有微卫星稳定（MSS）不适合免疫治疗的。但即使是MSI结直肠癌，如果携带了RAS突变，免疫治疗效果也不会很好。至于携带RAS突变的MSS结直肠癌，可以说是最难免疫治疗的一类结直肠癌了。
但这最难免疫治疗的一类结直肠癌如今也能免疫治疗了，使用的是度伐利尤单抗+替西木单抗+FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶），双免疫+化疗的豪华5药组合[1]。
在最近公布的II期研究结果中，48位接受治疗的RAS突变MSS结直肠癌患者客观缓解率和疾病控制率分别达到64.5%和93.7%，中位无进展生存期（PFS）8.2个月。以往类似患者仅使用FOLFOX化疗时，中位PFS在5~6个月左右。
RAS是最早被发现的癌基因之一，大约有40%的结直肠癌携带RAS基因的突变，而且RAS突变型的结直肠癌往往预后更差，生存期更短。近年来，虽然诞生了Sotorasib等KRAS靶向药，但在结直肠癌中却遭遇了滑铁卢，II期临床研究没能达到预期目标[2]。
而对于免疫治疗来说，RAS突变同样有着不小的负面影响。
研究显示，RAS突变的结直肠癌中，HLA分子表达和CD8+T细胞浸润均明显减少[3]。这也导致在MSI-H结直肠癌免疫治疗的临床试验中，只有RAS突变的患者没有获得明显获益[4]。
但对RAS突变引起的免疫抑制，其实我们早就有应对的办法，那就是化疗。结直肠癌中常用的FOLFOX化疗方案中，就有两个药物能给免疫治疗提供助力：
● 奥沙利铂是一种免疫原性的化疗药，可以增加肿瘤中的T细胞浸润[5]；
● 氟尿嘧啶能选择性杀死骨髓源性抑制细胞，解除其造成的免疫抑制[6]；
本次临床研究共纳入了57名RAS突变结直肠癌患者，使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗、CTLA-4抑制剂替西木单抗和FOLFOX方案联合治疗。其中48名患者确定为MSS，被纳入疗效分析。
在治疗后，48名患者中有6人完全缓解，25人部分缓解，客观缓解率64.5%，另有10人病情稳定，疾病控制率93.7%。中位随访36个月后，中位PFS为8.2个月。其中6个月、12个月和24个月时的PFS率分别为60.4%、26.9%和6.7%，OS率分别为95.8%、81.1%和57.6%。
48位RAS突变的MSS结直肠癌患者中，6人完全缓解，25人部分缓解
安全性上，共有56名（98%）患者在治疗过程中发生了不良事件，其中38人（67%）发生了3级或以上不良事件，7名患者因不良事件停止治疗。研究中的大多数不良事件与化疗相关，主要为腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少。而免疫治疗相关的不良反应主要为皮肤病变和内分泌病变。
进一步的分析显示，较高的肿瘤突变负荷、较低的基因组不稳定性和较低的上皮间充质转化都与较好的治疗效果相关。血液中能检出NY-ESO1和端粒酶特异性的T细胞的患者，通常也有较好的治疗效果。而肿瘤基质中较高的1型胶原蛋白含量则与治疗无效相关。
研究人员表示，虽然这项研究没有设置对照组，但相比以往使用FOLFOX方案治疗结直肠癌的数据，双免疫的加入明显延长了患者的PFS。这一方案或许能为MSS转移性结直肠癌患者带来更好的临床疗效。
[1]. Thibaudin M, Fumet J D, Chibaudel B, et al. First-line durvalumab and tremelimumab with chemotherapy in RAS-mutated metastatic colorectal cancer: a phase 1b/2 trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-12.
[2]. Fakih M G, Kopetz S, Kuboki Y, et al. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2021.
[3]. Ledys F, Klopfenstein Q, Truntzer C, et al. RAS status and neoadjuvant chemotherapy impact CD8+ cells and tumor HLA class I expression in liver metastatic colorectal cancer[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2018, 6(1): 1-14.
[4]. Romero D. New first-line therapy for dMMR/MSI-H CRC[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2021, 18(2): 63-63.
[5]. Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, et al. Immunogenic chemotherapy sensitizes tumors to checkpoint blockade therapy[J]. Immunity, 2016, 44(2): 343-354.
[6]. Vincent J, Mignot G, Chalmin F, et al. 5-Fluorouracil selectively kills tumor-associated myeloid-derived suppressor cells resulting in enhanced T cell–dependent antitumor immunity[J]. Cancer research, 2010, 70(8): 3052-3061.
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