新型pi3k-γ抑制剂

三阴性乳腺癌的治疗，近几年也开始走上免疫治疗的快车道，尤其是IMpassion130、KEYNOTE-355两项研究，确立了PD-1/L1抑制剂+化疗一线治疗PD-L1阳性患者的地位，其中IMpassion130研究的PD-L1阳性患者中位总生存期（OS）达到25个月，比单纯化疗延长近10个月，为患者带来非常明显的生存获益。   但从另一面来说，这两项研究也显示了免疫+化疗一线治疗仍有明显的不足，首先是两项研究都没能在PD-L1阴性患者中体现明显疗效，其次是中位无进展生存期（PFS）改善有限，PD-L1阳性患者也仅为7.5个月，并不能体现长期控制病情进展的效果。如何进一步提升免疫联合治疗的效果，让PD-L1阳性患者疗效继续进步，PD-L1阴性患者实现获益呢？   在2020年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，一项临床II期研究Mario-3的初步结果让人眼前一亮。这项研究的主角是新药Eganelisib（研发代号IPI-549），它是首个进入临床研究阶段的PI3K-γ抑制剂，主要靶向乳腺癌微环境中的M2型巨噬细胞。   M2型巨噬细胞是一种不利于免疫治疗的免疫细胞，它会使免疫微环境呈现抑制状态，而Eganelisib能够推动M2型巨噬细胞向M1型转化，从而将它“化敌为友”，变成对免疫治疗有益的促炎状态，招募更多T细胞到肿瘤部位。如果与PD-1/L1抑制剂联合使用，Eganelisib就能够增强疗效，且这一机制已得到临床前和早期临床研究的证实[1-2]。 图1 Eganelisib联合免疫+化疗的作用机制 SABCS会议上公布的MARIO-3研究结果，还是对入组患者中13例可评价疗效患者的，非常早期的疗效数据，但Eganelisib已经初露锋芒。这项研究入组的三阴性乳腺癌患者均为晚期，且此前未接受治疗，因此Eganelisib联合的方案，就是IMpassion130研究采用的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）+白蛋白结合型紫杉醇方案。 疗效数据显示，13例患者在接受这种三药联合一线治疗后，肿瘤都有所缩小，其中8例达到了部分缓解（PR），有一例患者更是实现完全缓解（CR），治疗的客观缓解率（ORR）为69.2%。在PD-L1阳性和阴性的患者中都有部分缓解，PD-L1阳性组ORR为100%（5/5,1例CR+4例PR），PD-L1阴性组ORR为50%（4/8,4例PR），13例患者中只有1例治疗后出现疾病进展，治疗整体的临床获益率为92%（12/13）。 在IMpassion130研究中，阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇治疗全部患者的ORR为56%，其中PD-L1阳性患者亚组ORR为59%，因此加用Eganelisib之后，初步疗效与免疫+化疗相比要更好一些。 对患者外周血进行的免疫细胞分析显示，Eganelisib治疗后患者的M2型巨噬细胞、骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）数量减少，T细胞活性有所恢复，证明Eganelisib在理论上的作用机制得到了体现[3]。 收集14例患者的初步安全性数据显示，在阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇基础上联合Eganelisib，并没有发现或增加新的安全性信号，治疗过程中出现的≥3级不良事件有中性粒细胞减少（3/14，21.4%），腹泻（2/14，14.3%），皮疹（14.3%），1例患者出现肝酶两项（ALT/AST）上升，这样的安全性也是完全可以接受的。 Eganelisib联合免疫检查点抑制剂和化疗，用于晚期三阴性乳腺癌的治疗方案，目前已获得FDA授予的快速通道（Fast Track）资格，如果未来能够交出更加充分的临床研究数据，这款新药就有望加速获批上市，增援三阴性乳腺癌的一线免疫治疗，病友们可以多多关注相关动态。 参考文献： [1]. De Henau O, Rausch M, Winkler D, et al. Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3Kγ in myeloid cells[J]. Nature, 2016, 539(7629): 443-447. [2]. Sullivan R J, Hong D S, Tolcher A W, et al. […]