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新型PI3K-γ抑制剂对PD-L1阳性三阴乳腺癌缓解率100%

作者:半夏|2021年01月15日| 浏览:1667

三阴性乳腺癌的治疗,近几年也开始走上免疫治疗的快车道,尤其是IMpassion130、KEYNOTE-355两项研究,确立了PD-1/L1抑制剂+化疗一线治疗PD-L1阳性患者的地位,其中IMpassion130研究的PD-L1阳性患者中位总生存期(OS)达到25个月,比单纯化疗延长近10个月,为患者带来非常明显的生存获益。

 

但从另一面来说,这两项研究也显示了免疫+化疗一线治疗仍有明显的不足,首先是两项研究都没能在PD-L1阴性患者中体现明显疗效,其次是中位无进展生存期(PFS)改善有限,PD-L1阳性患者也仅为7.5个月,并不能体现长期控制病情进展的效果。如何进一步提升免疫联合治疗的效果,让PD-L1阳性患者疗效继续进步,PD-L1阴性患者实现获益呢?

 

在2020年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上,一项临床II期研究Mario-3的初步结果让人眼前一亮。这项研究的主角是新药Eganelisib(研发代号IPI-549),它是首个进入临床研究阶段的PI3K-γ抑制剂,主要靶向乳腺癌微环境中的M2型巨噬细胞。

 

M2型巨噬细胞是一种不利于免疫治疗的免疫细胞,它会使免疫微环境呈现抑制状态,而Eganelisib能够推动M2型巨噬细胞向M1型转化,从而将它“化敌为友”,变成对免疫治疗有益的促炎状态,招募更多T细胞到肿瘤部位。如果与PD-1/L1抑制剂联合使用,Eganelisib就能够增强疗效,且这一机制已得到临床前和早期临床研究的证实[1-2]

图1 Eganelisib联合免疫+化疗的作用机制


SABCS会议上公布的MARIO-3研究结果,还是对入组患者中13例可评价疗效患者的,非常早期的疗效数据,但Eganelisib已经初露锋芒。这项研究入组的三阴性乳腺癌患者均为晚期,且此前未接受治疗,因此Eganelisib联合的方案,就是IMpassion130研究采用的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(Atezolizumab)+白蛋白结合型紫杉醇方案。

疗效数据显示,13例患者在接受这种三药联合一线治疗后,肿瘤都有所缩小,其中8例达到了部分缓解(PR),有一例患者更是实现完全缓解(CR),治疗的客观缓解率(ORR)为69.2%。在PD-L1阳性和阴性的患者中都有部分缓解,PD-L1阳性组ORR为100%(5/5,1例CR+4例PR),PD-L1阴性组ORR为50%(4/8,4例PR),13例患者中只有1例治疗后出现疾病进展,治疗整体的临床获益率为92%(12/13)


在IMpassion130研究中,阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇治疗全部患者的ORR为56%,其中PD-L1阳性患者亚组ORR为59%,因此加用Eganelisib之后,初步疗效与免疫+化疗相比要更好一些。

对患者外周血进行的免疫细胞分析显示,Eganelisib治疗后患者的M2型巨噬细胞、骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)数量减少,T细胞活性有所恢复,证明Eganelisib在理论上的作用机制得到了体现[3]

收集14例患者的初步安全性数据显示,在阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇基础上联合Eganelisib,并没有发现或增加新的安全性信号,治疗过程中出现的≥3级不良事件有中性粒细胞减少(3/14,21.4%),腹泻(2/14,14.3%),皮疹(14.3%),1例患者出现肝酶两项(ALT/AST)上升,这样的安全性也是完全可以接受的。

Eganelisib联合免疫检查点抑制剂和化疗,用于晚期三阴性乳腺癌的治疗方案,目前已获得FDA授予的快速通道(Fast Track)资格,如果未来能够交出更加充分的临床研究数据,这款新药就有望加速获批上市,增援三阴性乳腺癌的一线免疫治疗,病友们可以多多关注相关动态。

参考文献:
[1]. De Henau O, Rausch M, Winkler D, et al. Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3Kγ in myeloid cells[J]. Nature, 2016, 539(7629): 443-447.
[2]. Sullivan R J, Hong D S, Tolcher A W, et al. Initial results from first-in-human study of IPI-549, a tumor macrophage-targeting agent, combined with nivolumab in advanced solid tumors[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(15_suppl): 3013.
[3]. Hamilton E, et al. PS11-32. Mario-3 phase II study safety run-in evaluating a novel triplet combination of eganelisib (formerly IPI-549), atezolizumab (atezo), and nab-paclitaxel (nab-pac) as first-line (1L) therapy for locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC). SABCS 2020.

 

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