术前新辅助治疗

截止到目前，手术依然是绝大多数实体瘤患者走向治愈最可靠的治疗手段。不过，为了降低术后复发和转移的风险，一部分肿瘤较大、合并淋巴结扩散、具有其他高危因素的病友，除了手术，还需要接受包括化疗、靶向治疗和免疫治疗在内的药物治疗进行巩固，药物和手术互相配合，是多数早中期实体瘤患者最常用的根治性手段。   药物治疗和手术互相配合，从时间顺序上看，有两种模式：   ● 先手术，然后再安排药物巩固，这是最经典的辅助治疗模式；   ● 另一种模式是，先药物治疗一段时间，然后再安排手术，至于是否还需要在手术治疗之后追加一段时间药物治疗，则根据具体情况再定，这就是近年来逐步兴起并且在各大肿瘤里越来越获得认可和推广的新辅助治疗模式。   辅助治疗vs新辅助治疗，哪个更好，一直以来是争议的焦点。   在历史最悠久的化疗时代，新辅助化疗和辅助化疗，似乎在疗效和患者生存期方面并未本质差异。新辅助化疗可以让一部分病人的肿瘤在手术之前就缩小、降期，从而降低手术难度，同时有利于保住重要器官的功能（比如声带的发声功能、肛门的功能等）；而辅助化疗，则迎合了绝大多数肿瘤患者急于获得根治性治疗、担心疾病万一进展失去治愈机会的普遍心理。   因此，在化疗时代，辅助治疗和新辅助治疗，并未有明确的优劣，基本是平分秋色，根据患者的具体情况和病人的主观偏好，进行选择。下图显示，在早期非小细胞肺癌中，新辅助化疗和辅助化疗，并无生存差异。   最近几年，免疫治疗方兴未艾，手术前的新辅助免疫治疗和手术后的辅助免疫治疗，都已经在部分实体瘤（如恶性黑色素瘤、肺癌、三阴性乳腺癌、肾癌等）中获得成功。 不过，免疫治疗到底是手术前使用还是手术后使用，各自的利弊如何，再一次激起了病友和学术界的争论和研究。 和化疗不同的是，PD-1抗体等免疫治疗依赖于病人自身的免疫系统来抗癌，因此越来越多的专家倾向于认为手术前的新辅助免疫治疗可能会有更好的疗效。 主要的理由有三点： ○ 首先，手术前的病人没有经受手术的打击，整体的体力体能、生活状态等更接近正常人，全身的免疫系统也更接近正常状态，因此手术前使用免疫治疗，更有机会激活强大的抗癌免疫反应； ○ 其次，免疫系统的激活需要有足够多的肿瘤抗原的刺激，手术前使用免疫治疗，这时候肿瘤还在患者身体里，相比于手术切除后的状态，可以释放明显更多的肿瘤抗原，从而理论上预测可以有更强大的抗癌免疫反应； ○ 最后，手术前使用免疫治疗，手术后的病理报告可以准确提示这个病人对免疫治疗的敏感性，如果的确很敏感，后续可以继续使用一段时间进行巩固，如果压根是无效的，后续可能就需要更换药物，这也是相比于手术后辅助使用一大优势。 以上就是新辅助免疫治疗相比于辅助免疫治疗，可能有优势的理论分析。那么，实际上是否如此呢？ 近日，欧洲临床肿瘤学会议上一项2期临床试验给出了第一份头对头比较的随机对照临床试验数据提示：新辅助免疫治疗，的确更好。IIIB-IV期潜在可切除的恶性黑色素瘤患者共313人，1:1随机分组，一组先接受3个疗程的PD-1抗体K药治疗，然后手术，手术后再安排15个疗程的K药巩固治疗；另一组先手术，手术后接受18个疗程的K药巩固治疗。 结果显示：新辅助免疫治疗组，虽然只接受了3个疗程的K药，手术切下来以后，有21%的病人已经实现病理学意义上的癌细胞完全消失，绝大多数病人影像学片子上也可以看到肿瘤缩小——这样一个短期疗效，令人惊艳。而生存期方面，新辅助免疫治疗组相比于免疫治疗组，明显更长；新辅助免疫治疗组的疾病复发风险可以下降41%，2年的无疾病复发进展生成率可以从49%提高到72%。 这样一个结果，多少是与中国老百姓普遍的想法相违背的，中国大多数老百姓对肿瘤治疗的偏见是这样的：治疗癌症最好的办法只有手术，能手术尽量且尽快安排手术——居然要在手术之前安排药物治疗等其他治疗手段，万一这些治疗无效，导致肿瘤反而增大、扩散了怎么办，岂不是自己害自己；肿瘤留在身体里一天，就多增加扩散转移的风险，这怎么能忍，半夜起来也要把手术做掉。 不过，这几年随着新辅助治疗在直肠癌、食管癌、头颈部鳞癌、肺癌、乳腺癌等众多实体瘤种广泛推广，越来越多的专家推崇新进行（放）化疗等新辅助治疗，然后再开刀这样一种新型的抗癌安排；甚至在局部晚期直肠癌患者中，越来越多的专家和病友开始接受和推广所谓的“全新辅助治疗”这种模式，也就是原本打算放在手术后安排的化疗等药物治疗，全部挪到手术前来做（比如上述恶黑的研究中，新辅助免疫治疗组，其实是术前做3个疗效的K药，术后还有15个疗程的K药；如果效仿直肠癌里的全新辅助治疗的模式，就应该把18个疗程的K药治疗全部提到手术之前来进行）。 最新的一项包含323名局部晚期低位直肠癌患者的II期临床试验显示：在手术之前，把传统意义上需要做的放化疗，全部做完，然后再安排手术，可以让50%的原本无法保住肛门的病人保住肛门，并且取得3年无疾病复发进展生存率高达76%的高规格数据。 综上所述，对于一部分局部晚期（部分II-III期）的实体瘤患者，在手术之前做一下新辅助治疗，尤其是新辅助免疫（免疫联合化疗），往往可以达到更高的疗效，是未来值得大规模推广的抗癌新风尚。 参考文献： [1]. Preoperative chemotherapy plus surgery versus surgery plus adjuvant chemotherapy versus surgery alone in early-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010 […]

癌症患者们的抗癌战场，有时候其实很像一场排兵布阵的战役。 何时要派出化疗的“急先锋”，何时要用上靶向治疗的“战场奇兵”，都颇有讲究。用对了策略，我们能大幅延长患者的生存期，甚至实现长期生存，而棋差一着，则可能满盘皆输。 一场战役中，出兵时机最为关键。古语有云：机不可失，时不再来。在合适的时间使用合适的药物是这场战役的制胜关键。 这几年，PD-1/PD-L1抗体药物风靡全球，创造了无数奇迹，时不时被冠以“抗癌神药”的名头。如果把它放到抗癌战场上，则毫无疑问属于“一招制胜”的战略级武器。到底何时使用，很有可能左右了整场抗癌战役的胜负手。 对于这个问题，我们已经有了越来越多的临床数据来证明：PD-1抑制剂早用早好，而不是救命稻草！ 1 PD-1抑制剂K药首次获FDA批准治疗早期肾癌，降低复发风险32%！ 11月19日，PD-1抑制剂K药的研发企业默沙东宣布，美国FDA经批准其重磅PD-1抑制剂Keytruda作为辅助疗法，在手术治疗之后，治疗早期肾细胞癌患者。这是首款获得FDA批准辅助治疗肾细胞癌的免疫疗法，标志着PD-1抑制剂向早期癌症进军的步伐又向前迈进了一步。 此次PD-1抑制剂K药批准肾癌早期治疗是基于一项关键性3期临床试验的结果。试验结果显示：与安慰剂相比，K药将患者的疾病复发或死亡风险降低32%。事实上，该临床早在今年ESMO大会上公布的数据就已经有了非常优异的疗效：K药在降低患者死亡风险方面也表现出良好的趋势，与安慰剂相比降低患者死亡风险46%。 2 PD-L1抑制剂T药获批用于早期非小细胞肺癌辅助治疗，降低复发风险34%！ 无独有偶，在更早一些的10月16日，PD-L1抑制剂T药的研发企业罗氏宣布，美国FDA批准其PD-L1抑制剂Tecentriq作为辅助疗法，在手术和含铂化疗之后，治疗II-IIIA期PD-L1表达大于1%的非小细胞肺癌患者。 此次PD-L1抑制剂T药批准PD-L1表达大于1%的非小细胞肺癌是基于一项3期临床试验（IMpower）的中期分析结果。试验结果显示，在II-IIIA期NSCLC患者中（PD-L1≥1%），在接受手术切除和含铂化疗之后，接受Tecentriq的治疗将疾病复发或死亡风险降低34%。 此次免疫治疗药物K药进军肾癌早期治疗、T药进军非小细胞肺癌的早期治疗又进一步拓宽了PD-1抑制剂“早用早好”的论断。就在今年，已经有多款免疫疗法得到FDA的批准，在治疗早期癌症，包括早期三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、食管癌和胃食管连接部癌、和非小细胞肺癌等方面都取得了进展。PD-1抑制剂“早用早好”已经成为一种趋势。 3 PD-1抑制剂O药联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 除了上述两个获批癌症早期治疗的PD-1/PD-L1抑制剂以外，原本在早期非小细胞肺癌治疗上就已经取得优异成绩的PD-1抑制剂O药，又带来了新的好消息： O药的研发企业百时美施贵宝近日宣布，III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除NSCLC患者中达到改善无事件生存期的主要研究终点。与术前接受单独化疗的患者相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗患者的无事件生存期得到了显著延长。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效。在主要分析中。在该临床中，358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360mg）联合含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），之后进行手术治疗。 这项临床在今年4月公布了一项令人目瞪口呆的惊艳数据：与单用化疗相比， Ib至IIIa期的可切除非小细胞肺癌患者在术前接受3个周期的O药联合化疗治疗，可显著改善肿瘤病理完全缓解，达到主要研究终点。 在本次报告的pCR数据显示，术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%，差距达到了十倍有余；同时，O药联合化疗在关键次要研究终点同样获得了较大的改善。术前接受O药联合化疗的患者中，主要病理缓解率是单用化疗患者的4倍（36.9% vs 8.9%），意味着这部分患者在接受新辅助联合治疗后，其手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到10%甚至更少。 在此次的临床数据更新中，我们发现早期肺癌患者的无事件生存期也得到了大幅的提升。新的治疗方式进军更多非转移性癌症的大趋势已经滚滚向前，势不可挡了。我们期待全新的治疗方式给早期癌症患者带来更多的帮助，帮助更多患者实现治愈！ 参考文献： [1]. FDA Approves Merck’s KEYTRUDA (pembrolizumab) as Adjuvant Therapy for Certain Patients With Renal Cell Carcinoma (RCC) Following Surgery. Retrieved November 18, 2021, from https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-as-adjuvant-therapy-for-certain-patients-with-renal-cell-carcinoma-rcc-following-surgery/ [2]. US FDA approves Roche’s Tecentriq […]

太长不看版： PD-1不是晚期癌症患者的“专属”，早期患者也适合。针对早期肺癌患者，术前使用PD-1+化疗，疗效更好： ○ CheckMate-816：首个三期临床初获成功，更多患者达到病理完全缓解； ○ NADIM：高危IIIA期患者，近90%患者活过2年，创历史。   今天，我们再来说说这个重要问题：PD-1/PD-L1药物到底该何时使用？   约半年前，咚咚就写过科普文章，核心结论有两个： ○ 中晚期患者：别当救命稻草，趁着“免疫力”好，早用； ○ 早期患者：术前新辅助还是术后辅助，各有利弊。 详情参考：抗癌神药PD-1：早用早好还是救命稻草？ 最近，陆续又有多个针对早期患者的重磅临床数据出炉，PD-1在术前新辅助方面又有了新进展，荣登顶级医学期刊，我们挑两个有代表性的一起学习一下。 1 早期患者 术后组织中“找不到癌细胞” 凭借优异的临床数据，PD-1+化疗已经取代单独化疗成为晚期肺癌患者一线治疗的首选方案，尤其是K药+化疗已在国内上市。而对早期肺癌患者来说，传统的新辅助治疗方案也是化疗。 那么，新辅助治疗能否使用PD-1+化疗呢? 2020年10月7号，施贵宝宣布其三期临床研究（CheckMate-816）达到了病理完全应答（pCR）的主要终点：与单独化疗相比，PD-1+化疗的病理完全缓解率更高。 也就是说，对于早期肺癌患者，在手术之前使用PD-1+化疗进行辅助治疗，比单独使用化疗的疗效更好，更多患者术后切除组织中没有肿瘤细胞。这是首个证明PD-1+化疗在新辅助治疗中，疗效优于单独化疗的三期临床试验。 2 IIIA期患者 近90%患者活过2年，生存期创历史 在肺癌患者中，III期患者是介于“早期可手术”和“晚期不可手术”之间的尴尬分期。其中，IIIA和部分IIIB期患者可手术，但术后极易复发，治愈率不到30%。 那么，这部分“高危复发”的患者能否在术前使用免疫治疗呢？ 2020年9月底，《柳叶刀-肿瘤学》发表了PD-1抗体O药+化疗用于IIIA期非小细胞肺癌患者新辅助治疗的临床数据，46名EGFR和ALK突变阴性的IIIA期，术前使用O药+化疗三周期，术后使用O药辅助治疗： ○ 41位接受手术的患者：有34位产生良好的病例缓解，包括26例完全缓解（63%）；37例实现了病例降期； ○ 经过中位24月随访，2年无进展生存率为77.1%，2年生存率为89.9%。 可能很多患者对这些数据没有概念，没有对比就没有伤害，要知道，IIIA期患者通过传统放化疗进行新辅助治疗的2年无进展生存率只有50%左右，而在本临床试验中，2年无进展生存率提高到了77.1%。 除此之外，最近PD-L1抗体+化疗用于早中期三阴性乳腺癌患者新辅助治疗的临床数据也发布，近60%的患者肿瘤完全消失。 这些数据充分说明了：PD-1+化疗作为新辅助治疗手段，很可能会为早中期癌症患者带来更多治愈潜力。 最后，关于免疫治疗到底该术前新辅助还是术后辅助使用？再重复发一下2020年4月《Nature Medicine》的理论： 术后辅助治疗：也就是把肿瘤先切掉，再用PD-1抗体防止复发，这样做可以保证手术顺利进行，但也有一个问题，切除了肿瘤也意味着抗原的丢失，PD-1使用后能够激发起来的免疫反应可能会弱一些，表现为图右侧患者体内留存的肿瘤特异性免疫细胞少。 术前新辅助治疗：也就是先用PD-1抗体，再进行手术。这样做有一个好处，就是趁着肿瘤还在，PD-1抗体药物可以激发更广泛的免疫反应，可以理解为能够给患者留下更“优质高效”的免疫力，给患者更长时间的防护。表现为图右侧花花绿绿的免疫细胞的数量和种类更多。但是，这样做有个问题，万一PD-1不起效，可能耽误手术时间。 注意：本文数据和信息仅供讨论，请患者不要随意模仿，治疗方案需要跟主治医生确认。     参考文献： [1]. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2020/Opdivo-nivolumab-Plus-Chemotherapy-Shows-Statistically-Significant-Improvement-in-Pathologic-Complete-Response-as-Neoadjuvant-Treatment-of-Resectable-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-in-Phase-3-CheckMate–816-Trial/default.aspx [2]. Mariano Provencio, et al.Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable […]