比卡鲁胺

文章来源：咚咚红粉健康   三阴性乳腺癌Triple-NegativeBreast Cancer (TNBC)约占浸润性乳腺癌的10%-20%，具有侵袭性强和容易远处转移的临床特征，转移性三阴性乳腺癌的中位生存期仅为13个月，是一种严重危害女性健康的疾病。   不同于其它乳腺癌，三阴乳腺癌的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2分子都是阴性，靶向这些分子的内分泌治疗和靶向治疗统统无效，使得三阴性乳腺癌缺乏行之有效的治疗手段，进展期患者的五年生存率不到15%。   一些耳熟能详的名人如陈晓旭，姚贝娜，唐家三少的妻子都是因为三阴性乳腺癌而离开人世，因而寻找有效的治疗手段成为三阴乳腺癌研究中的难点和热点。   三阴性乳腺癌是一群异质性很强的肿瘤，其中约有24.4%虽然不表达雌激素和孕激素的受体，但会在腔面表达雄激素受体（AR），尤其是老年患者中，表达率更高。   AR阳性的三阴乳腺癌患者，化疗效果较差，新辅助化疗后的病理完全缓解率大约只有阴性患者的一半，但两者的无病生存期和总生存期并没有显著差异。   在腔面AR阳性的三阴乳腺癌中，大约40-50%存在PIK3CA激活突变。AR可以与PI3K的p85亚基相互作用，通过非基因转录途径激活PI3K，并上调对三阴乳腺癌十分重要的Akt磷酸化。所有携带PIK3CA突变的AR阳性乳腺癌细胞系，都表现出对PI3K抑制剂敏感，并且PI3K抑制剂与AR拮抗剂之间存在协同的作用。联合AR与PIK3CA抑制剂可能是个适合AR阳性三阴乳腺癌的治疗策略。   AR阳性的TNBC的药物治疗 雄激素受体在前列腺癌的中已经得到了广泛深入，比卡鲁胺、恩杂鲁安、普克鲁安、阿帕鲁胺等雄激素受体拮抗剂用于转移性前列腺癌，都取得了很好的临床疗效。其中一些已经试验性地应用于三阴乳腺癌： 比卡鲁胺（Bicalutamide）为非甾体类外周雄激素受体拮抗剂，临床前的研究显示比卡鲁胺能明显抑制AR阳性的乳腺癌细胞的增殖。一项II期研究评估比卡鲁胺单药对AR阳性的三阴性乳腺癌的疗效。研究纳入了26例AR表达＞10%的三阴性乳腺癌病人，研究结果显示临床获益率为19%，ORR率为零，中位PFS为12周。 恩杂鲁胺（Enzalutamide）是新一代非甾体雄激素受体拮抗剂，较比卡鲁胺具有更强的亲和力，其阻断雄激素结合雄激素受体并防止配体 – 受体复合物的核移位和共激活剂募集。在体外和体内，Enzalutamide均显示可诱导肿瘤细胞凋亡，并且没有激动剂活性。一项纳入118例AR阳性三阴乳腺癌患者的单臂非随机对照研究显示，在可评估的患者中，4个月时的临床获益率为35%，包括2例完全缓解和5例部分缓解，6个月时为29%，中位无进展生存期3.3个月，中位总生存期17.6个月。恩杂鲁胺在AR阳性的三阴性乳腺癌中显示有临床获益且副反应可耐受。恩杂鲁胺还可以增强AR阳性三阴乳腺癌对放疗的敏感性，但对AR阴性的不产生增敏作用。 阿比特龙（Abirateroneacetate）醋酸阿比特龙在体内被转化为阿比特龙，是一种雄激素生物合成抑制剂，抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。一项II期临床研究评价了阿比特龙联合泼尼松龙治疗AR阳性局部进展或转移性三阴性乳腺癌的疗效。在可有效评估的30位病人中，6个月临床获益率为20%，包括1例完全缓解、5例疾病稳定，中位PFS为2.8个月。 三阴性乳腺癌的治疗虽然困难重重，但AR阳性这个亚组显示了一些治疗前景。开发更高效的AR受体抑制剂，以及联合靶向针对AR阳性的伴随突变基因，必将会取得更好的疗效。 参考文献： [1]. AgneseLosurdo.Insights forthe application of TILs and AR in the treatment of TNBC in routine clinicalpractice .Sci Rep. 2020; 10: 20100. Published online 2020 Nov 18. [2]. Bilal Rahim and Ruth ORegan. […]