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三阴乳腺癌有一个Luminal AR亚类还能内分泌治疗

作者:半夏|2021年01月07日| 浏览:1702

文章来源:咚咚红粉健康

 

三阴性乳腺癌Triple-NegativeBreast Cancer (TNBC)约占浸润性乳腺癌的10%-20%,具有侵袭性强和容易远处转移的临床特征,转移性三阴性乳腺癌的中位生存期仅为13个月,是一种严重危害女性健康的疾病。

 

不同于其它乳腺癌,三阴乳腺癌的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和HER2分子都是阴性,靶向这些分子的内分泌治疗和靶向治疗统统无效,使得三阴性乳腺癌缺乏行之有效的治疗手段,进展期患者的五年生存率不到15%。

 

一些耳熟能详的名人如陈晓旭,姚贝娜,唐家三少的妻子都是因为三阴性乳腺癌而离开人世,因而寻找有效的治疗手段成为三阴乳腺癌研究中的难点和热点。

 

三阴性乳腺癌是一群异质性很强的肿瘤,其中约有24.4%虽然不表达雌激素和孕激素的受体,但会在腔面表达雄激素受体(AR),尤其是老年患者中,表达率更高。

 

AR阳性的三阴乳腺癌患者,化疗效果较差,新辅助化疗后的病理完全缓解率大约只有阴性患者的一半,但两者的无病生存期和总生存期并没有显著差异。

 

在腔面AR阳性的三阴乳腺癌中,大约40-50%存在PIK3CA激活突变。AR可以与PI3K的p85亚基相互作用,通过非基因转录途径激活PI3K,并上调对三阴乳腺癌十分重要的Akt磷酸化。所有携带PIK3CA突变的AR阳性乳腺癌细胞系,都表现出对PI3K抑制剂敏感,并且PI3K抑制剂与AR拮抗剂之间存在协同的作用。联合AR与PIK3CA抑制剂可能是个适合AR阳性三阴乳腺癌的治疗策略。

 


AR阳性的TNBC的药物治疗

雄激素受体在前列腺癌的中已经得到了广泛深入,比卡鲁胺、恩杂鲁安、普克鲁安、阿帕鲁胺等雄激素受体拮抗剂用于转移性前列腺癌,都取得了很好的临床疗效。其中一些已经试验性地应用于三阴乳腺癌:

比卡鲁胺(Bicalutamide)为非甾体类外周雄激素受体拮抗剂,临床前的研究显示比卡鲁胺能明显抑制AR阳性的乳腺癌细胞的增殖。一项II期研究评估比卡鲁胺单药对AR阳性的三阴性乳腺癌的疗效。研究纳入了26例AR表达>10%的三阴性乳腺癌病人,研究结果显示临床获益率为19%,ORR率为零,中位PFS为12周。

恩杂鲁胺(Enzalutamide)是新一代非甾体雄激素受体拮抗剂,较比卡鲁胺具有更强的亲和力,其阻断雄激素结合雄激素受体并防止配体 – 受体复合物的核移位和共激活剂募集。在体外和体内,Enzalutamide均显示可诱导肿瘤细胞凋亡,并且没有激动剂活性。一项纳入118例AR阳性三阴乳腺癌患者的单臂非随机对照研究显示,在可评估的患者中,4个月时的临床获益率为35%,包括2例完全缓解和5例部分缓解,6个月时为29%,中位无进展生存期3.3个月,中位总生存期17.6个月。恩杂鲁胺在AR阳性的三阴性乳腺癌中显示有临床获益且副反应可耐受。恩杂鲁胺还可以增强AR阳性三阴乳腺癌对放疗的敏感性,但对AR阴性的不产生增敏作用。

阿比特龙(Abirateroneacetate)醋酸阿比特龙在体内被转化为阿比特龙,是一种雄激素生物合成抑制剂,抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。一项II期临床研究评价了阿比特龙联合泼尼松龙治疗AR阳性局部进展或转移性三阴性乳腺癌的疗效。在可有效评估的30位病人中,6个月临床获益率为20%,包括1例完全缓解、5例疾病稳定,中位PFS为2.8个月。

三阴性乳腺癌的治疗虽然困难重重,但AR阳性这个亚组显示了一些治疗前景。开发更高效的AR受体抑制剂,以及联合靶向针对AR阳性的伴随突变基因,必将会取得更好的疗效。



参考文献:

[1]. AgneseLosurdo.Insights forthe application of TILs and AR in the treatment of TNBC in routine clinicalpractice .Sci Rep. 2020; 10: 20100. Published online 2020 Nov 18.

[2]. Bilal Rahim and Ruth ORegan. AR Signaling in BreastCancer.Cancers 2017, 9, 21

[3]. Changjun wang. Prognostic value of androgen receptor in tripenegative breast cancer:A meta-analysis. Oncotarget 2016 jul 19 :7(29)

[4]. 吴晶晶张妍林琳陈雄解方为欧阳学农陈曦.ER和PR阴性乳腺癌雄激素受体与HER2表达相关性及其临床意义 .《中华肿瘤防治杂志》 2016年第23期1544-1549,共6页

 

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