激素受体

激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性是转移性乳腺癌最常见的亚型，目前仍然无法治愈。除维持或提高患者的生活质量外，延长总生存（OS）和无进展生存（PFS）是晚期乳腺癌治疗的主要目标。近年来，CDK4/6抑制剂成为冉冉升起的抗癌新星，迅速改变了HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局。 辉瑞旗下的乳腺癌明星产品——哌柏西利是全球首个CDK4/6抑制剂，也是中国市场近十年来第一个获批的HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗药物。而基于PALOMA-3的研究结果，2016年2月，FDA批准哌柏西利联用氟维司群治疗经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。近日，PALOMA-3临床研究再度刷新6年OS数据，并成为第一个利用循环肿瘤细胞（ct）DNA分析评估肿瘤突变谱对OS影响的CDK4/6抑制剂研究。 6年OS率19.1%！ PALOMA-3研究（NCT01942135）是一项国际化、双盲、安慰剂、随机对照Ⅲ期试验，共入组521例在内分泌治疗期间或之后进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，按2：1随机接受哌柏西利（125mg/天，口服3周，每日一次，连续21天，停药1周，周期28天）+氟维司群（剂量为500mg，肌内注射，前三次注射每14天一次，之后每28天一次）或安慰剂+氟维司群。患者按绝经状态、既往激素治疗的敏感性和内脏转移情况进行分层。主要终点是研究者评估的PFS，次要终点为OS、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和安全性。 此次更新数据显示，中位随访73.3个月（95% CI， 73.0-74.0）后，哌柏西利组的中位OS为34.8个月（95% CI，28.8-39.9），安慰剂组为28.0个月（95% CI，23.5-33.8）（分层HR=0.81 [95% CI，0.65-0.99]）；哌柏西利组5年OS率（95% CI）为23.3%（18.7−28.2），安慰剂组为16.7%（11.2−23.3）；哌柏西利组和安慰剂组的6年OS率分别为19.1%（14.9 – 23.7）和12.9%（8.0-19.1）。 在既往未接受化疗的晚期乳腺癌患者亚组（n=344）中，哌柏西利组的中位OS为39.3个月（95% CI， 34.5-44.4），安慰剂组为29.7个月（95% CI， 23.8-35.5） （HR=0.72 [95% CI， 0.55-0.94]）。而接受过化疗亚组（n=177）中，哌柏西利组的中位OS为24.6个月（95% CI， 21.3-30.0），安慰剂组为24.3个月（95% CI，18.9-36.3）（HR=0.97 [95% CI， 0.69 – 1.36]）。在大多数亚组中，哌柏西利组都较安慰剂组展示出良好的生存优势。 在探索性终点分析方面，PALOMA-3通过检测ctDNA分析了ESR1、PIK3CA、RB1等17个基因，并分析了基因突变和疗效的关系。报告中更新了ESR1、PIK3CA、TP53不同状态患者的生存数据，结果显示，无论是野生型还是突变型，患者均能获益于联合哌柏西利的治疗。 左右滑动查看 突变负荷的生存分析表明，与安慰剂组相比，低循环肿瘤分数（<10%）与更长的PFS相关（中位PFS [95% CI]， 13.6个月[11.3-16.6]vs 5.5个月[3.7-9.1]；HR=0.46 [95% CI，0.33−0.64）；在OS也观察到类似结果（44.5个月[35.6 – 51.6]vs 28.0个月[23.4-36.3]；HR=0.61 [95% CI， 0.45−0.83]）。 在安全性方面，如2021 ASCO年会上所报告，并未出现新的安全信号。中性粒细胞减少是哌柏西利组组中最常见的不良反应（AE）（哌柏西利vs安慰剂：任何级别，84.3% vs 3.5%）。其他常见AEs包括白细胞减少（任何级别，60.3%）、感染（55.1%）、疲劳（43.8%）、恶心（36.2%）和贫血（32.2%）。 后续治疗方面，18例患者仍在接受治疗，其中15例（4.3%）接受哌柏西利联合氟维司群治疗，3例（1.7%）接受安慰剂联合氟维司群治疗。停止研究治疗后，哌柏西利组的267例患者（76.9%）和安慰剂组的144例患者（82.8%）接受了后续的全身抗癌治疗。总体而言，哌柏西利组患者接受的后续化疗、内分泌治疗、雷帕霉素（mTOR）激酶抑制剂或CDK4/6抑制剂少于安慰剂组患者。 综上，经过超过6年的中位随访，在既往内分泌治疗进展的晚期乳腺癌患者中，哌柏西利+氟维司群组持续维持OS获益，在内分泌敏感和既往未接受过晚期乳腺癌化疗的患者中尤其明显。更新数据中未观察到新的安全性信号。这项研究继续支持将哌柏西利+氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗。此外，ESR1、PIK3CA和TP53突变状态可为临床提供预后价值。 总 结 内分泌治疗是Luminal型晚期乳腺癌的主要治疗手段，但内分泌治疗的原发和继发性耐药常常导致治疗失败，多年来这类患者的治疗进展相对缓慢，直至CDK4/6抑制剂出现。 从2013年到2022年间，包括PALOMA系列研究、MONARCH系列研究、MONALEESA系列研究，国产原研的DAWNA系列，都在不断地研发和取得阳性结果，展现了CDK4/6抑制剂带来的生存优势。 […]