剑指内分泌治疗耐药晚期乳腺癌，6年OS数据再更新！全球首个CDK4/6抑制剂到底还有多「能打」？

激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性是转移性乳腺癌最常见的亚型，目前仍然无法治愈。除维持或提高患者的生活质量外，延长总生存（OS）和无进展生存（PFS）是晚期乳腺癌治疗的主要目标。近年来，CDK4/6抑制剂成为冉冉升起的抗癌新星，迅速改变了HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局。

辉瑞旗下的乳腺癌明星产品——哌柏西利是全球首个CDK4/6抑制剂，也是中国市场近十年来第一个获批的HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗药物。而基于PALOMA-3的研究结果，2016年2月，FDA批准哌柏西利联用氟维司群治疗经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。近日，PALOMA-3临床研究再度刷新6年OS数据，并成为第一个利用循环肿瘤细胞（ct）DNA分析评估肿瘤突变谱对OS影响的CDK4/6抑制剂研究。

PALOMA-3研究（NCT01942135）是一项国际化、双盲、安慰剂、随机对照Ⅲ期试验，共入组521例在内分泌治疗期间或之后进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，按2：1随机接受哌柏西利（125mg/天，口服3周，每日一次，连续21天，停药1周，周期28天）+氟维司群（剂量为500mg，肌内注射，前三次注射每14天一次，之后每28天一次）或安慰剂+氟维司群。患者按绝经状态、既往激素治疗的敏感性和内脏转移情况进行分层。主要终点是研究者评估的PFS，次要终点为OS、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和安全性。

此次更新数据显示，中位随访73.3个月（95% CI， 73.0-74.0）后，哌柏西利组的中位OS为34.8个月（95% CI，28.8-39.9），安慰剂组为28.0个月（95% CI，23.5-33.8）（分层HR=0.81 [95% CI，0.65-0.99]）；哌柏西利组5年OS率（95% CI）为23.3%（18.7−28.2），安慰剂组为16.7%（11.2−23.3）；哌柏西利组和安慰剂组的6年OS率分别为19.1%（14.9 – 23.7）和12.9%（8.0-19.1）。

在既往未接受化疗的晚期乳腺癌患者亚组（n=344）中，哌柏西利组的中位OS为39.3个月（95% CI， 34.5-44.4），安慰剂组为29.7个月（95% CI， 23.8-35.5） （HR=0.72 [95% CI， 0.55-0.94]）。而接受过化疗亚组（n=177）中，哌柏西利组的中位OS为24.6个月（95% CI， 21.3-30.0），安慰剂组为24.3个月（95% CI，18.9-36.3）（HR=0.97 [95% CI， 0.69 – 1.36]）。在大多数亚组中，哌柏西利组都较安慰剂组展示出良好的生存优势。

在探索性终点分析方面，PALOMA-3通过检测ctDNA分析了ESR1、PIK3CA、RB1等17个基因，并分析了基因突变和疗效的关系。报告中更新了ESR1、PIK3CA、TP53不同状态患者的生存数据，结果显示，无论是野生型还是突变型，患者均能获益于联合哌柏西利的治疗。

突变负荷的生存分析表明，与安慰剂组相比，低循环肿瘤分数（<10%）与更长的PFS相关（中位PFS [95% CI]， 13.6个月[11.3-16.6]vs 5.5个月[3.7-9.1]；HR=0.46 [95% CI，0.33−0.64）；在OS也观察到类似结果（44.5个月[35.6 – 51.6]vs 28.0个月[23.4-36.3]；HR=0.61 [95% CI， 0.45−0.83]）。

在安全性方面，如2021 ASCO年会上所报告，并未出现新的安全信号。中性粒细胞减少是哌柏西利组组中最常见的不良反应（AE）（哌柏西利vs安慰剂：任何级别，84.3% vs 3.5%）。其他常见AEs包括白细胞减少（任何级别，60.3%）、感染（55.1%）、疲劳（43.8%）、恶心（36.2%）和贫血（32.2%）。

后续治疗方面，18例患者仍在接受治疗，其中15例（4.3%）接受哌柏西利联合氟维司群治疗，3例（1.7%）接受安慰剂联合氟维司群治疗。停止研究治疗后，哌柏西利组的267例患者（76.9%）和安慰剂组的144例患者（82.8%）接受了后续的全身抗癌治疗。总体而言，哌柏西利组患者接受的后续化疗、内分泌治疗、雷帕霉素（mTOR）激酶抑制剂或CDK4/6抑制剂少于安慰剂组患者。

综上，经过超过6年的中位随访，在既往内分泌治疗进展的晚期乳腺癌患者中，哌柏西利+氟维司群组持续维持OS获益，在内分泌敏感和既往未接受过晚期乳腺癌化疗的患者中尤其明显。更新数据中未观察到新的安全性信号。这项研究继续支持将哌柏西利+氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗。此外，ESR1、PIK3CA和TP53突变状态可为临床提供预后价值。

内分泌治疗是Luminal型晚期乳腺癌的主要治疗手段，但内分泌治疗的原发和继发性耐药常常导致治疗失败，多年来这类患者的治疗进展相对缓慢，直至CDK4/6抑制剂出现。

从2013年到2022年间，包括PALOMA系列研究、MONARCH系列研究、MONALEESA系列研究，国产原研的DAWNA系列，都在不断地研发和取得阳性结果，展现了CDK4/6抑制剂带来的生存优势。

随着“三大”CDK4/6抑制剂在国内的陆续获批上市——曾经“一枝独秀”的哌柏西利、目前首个也是唯一纳入医保的阿贝西利以及中国原研新秀达尔西利，使得药物可及性大大提高，患者有了更多选择机会。相信未来越来越多的中国患者会获益于CDK4/6抑制剂，活得更久、更好！

Cristofanilli M, Rugo HS, Im SA, Slamon DJ, Harbeck N, Bondarenko I, Masuda N, Colleoni M, DeMichele A, Loi S, Iwata H, O’Leary B, André F, Loibl S, Bananis E, Liu Y, Huang X, Kim S, Lechuga Frean MJ, Turner NC. Overall Survival With Palbociclib And Fulvestrant in Women With HR+/HER2- ABC: Updated Exploratory Analyses of PALOMA-3, a Double-Blind, Phase 3 Randomized Study. Clin Cancer Res. 2022 May 12:clincanres.0305.2022. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0305. Epub ahead of print. PMID: 35552673.