激素受体阳性

脑转移影响肿瘤患者的生活质量及生存。美国每年新发脑转移20万例，其中乳腺癌占10%～15%。10%~15%的晚期转移性乳腺癌（BC）患者在疾病期间发生脑转移（BM），这类患者常常预后差，由于不同的分子分型，预后的差异性也很大。 不同亚型乳腺癌脑转移 人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者脑转移发生率最高。HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移的比例为30%~55%。而抗HER2靶向治疗可以延长BC患者的生存期，但靶向药却不能透过血脑屏障，使得中枢神经系统成为肿瘤细胞的“聚集地”，这也是导致HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移比例明显增高的原因之一。 三阴乳腺癌（TNBC）的脑转移发生率在25%~46%，在4种分子亚型中，TNBC更容易发生脑转移。由于其恶性程度高，侵袭力强，发生脑转移的时间明显早于HER2阳性乳腺癌患者。TNBC患者初诊时就较常发生脑转移。脑转移常发生于化疗耐药颅外病灶进展时，放疗后脑转移易复发。TNBC预后也是4种亚型中最差的一种，中位总生存为6个月，其中PS评分高的为9个月，而PS评分差的为3个月。 激素受体（HR）阳性乳腺癌恶性程度明显低于HER2阳性乳腺癌和三阴乳腺癌。此亚型的脑转移预后较好，发生率低。中位总生存期在15~17个月。 乳腺癌脑转移治疗 01  HER2阳性乳腺癌  美国临床肿瘤协会（ASCO）2020年会讨论了HER2阳性乳腺癌脑转移治疗的新进展。HER2CLIMB试验对图卡替尼（Tukysa）联合曲妥珠单抗+卡培他滨与安慰剂联合曲妥珠单抗+卡培他滨进行了比较。结果显示：在291例脑转移（BM）患者中，与安慰剂组相比，图卡替尼组的脑部疾病或死亡风险降低了68％；两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月，图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。 HER2CLIMB是首个纳入存在未治疗的脑转移、局部治疗后脑转移患者的随机、双盲实验，证实了乳腺癌患者可以从免疫治疗中获益。图卡替尼是治疗脑转移的有效靶向药，更多关于图卡替尼的介绍点击蓝字查看：脑转移就没救了？一靶向新疗法将脑转移进展风险降低68%！改变晚期乳腺癌治疗格局。 来那替尼（neratinib）是一种靶向HER2的2型激酶抑制剂，与拉帕替尼（lapatinib）类似。在2020年SABCS大会上(2019年第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会)就公布了3个来那替尼针对乳癌脑转移的治疗数据，对来自NALA，NEfERT-T和TBCRC 022试验的数据进行的综合分析表明，来那替尼对患有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者具有潜力，为患者带来更多治疗选择和生存获益。 在III期NALA研究中，先前接受过≥2 HER2靶向治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，来那替尼联合卡培他滨的中枢脑转移有效率ORR为26.3％，其中包括1例完全缓解；NEfERT-T II期试验纳入了未接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，该试验显示，来那替尼和紫杉醇的中枢脑转移的有效率 ORR为100％；在II期TBCRC 022试验的队列3a中，来那替尼联合卡培他滨治疗具有脑转移且未接受过拉帕替尼治疗的HER2阳性乳腺癌患者CNS 有效率ORR(中枢神经系统综合客观反应率)为49％ 。 之所以脑转移患者的药物治疗效果差，原因之一就是药物分子无法透过血脑屏障。早期报道也证实了TDM1在治疗进展性HER2阳性脑转移患者中的优势。Krop等研究分析了TDM1与卡培他滨+拉帕替尼分别对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗效果。结果表明：TDM1更能明显的改善BM患者的OS情况。 02  三阴乳腺癌  三阴乳腺癌患者BM发生率高，常规化疗对其疗效有限，因此，在临床上迫切需要新的分子靶向治疗药物。贝伐单抗是一种大分子抗血管生成药物，联合化疗可以提高乳腺癌脑转移患者的临床疗效。有研究证实，一定剂量的贝伐单抗能延迟脑坏死的发生，有效缓解脑坏死引起的症状，改善患者的卡是功能状态和脑坏死症状。 03  全脑放疗（WBRT）与立体定向放疗（SRS） SRS因具有高精确度、微创性等特点而被广泛用于脑转移瘤的治疗。SRS剂量为正常脑放疗剂量的1～5倍，适用于3cm以下肿瘤，特殊部位可扩大到4cm。SRS几乎可用于所有部位脑转移，毒性与肿瘤部位和放疗剂量有关。急性不良反应较少，可能短期导致脑水肿加重，但是颅外症状少见。SRS完成9～12个月后，约20%～25%出现放疗相关坏死，但多数无症状，有症状放疗相关坏死发生率＜10%。 WBRT是一种局部治疗手段，对脑组织放疗强度中等。对于不适合SRS或手术的患者来说，WBRT是重要的姑息治疗手段，多数患者能从中获益。WBRT近期不良反应包括乏力、头痛、恶心、呕吐、脱发、中耳炎。2~4个月后会出现短期的记忆力下降，尤其是老年患者。长期对认知功能有影响。 展望 脑转移是晚期乳腺癌常见的并发症。乳腺癌脑转移患者通常病情进展迅速，预后较差。但相信，随着研究的不断发展，脑转移的治疗手段会越来越成熟，会更加精准的对乳腺癌脑转移患者实行个体化治疗，有效提高患者的生存期和生活质量。    参考资料 [1]. 《癌症进展》刘德总，杨颖涛 郑州大学第五附属医院 [2].  https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzenghuidr_4877860205.htm

美国国家综合癌症网络（NCCN）更新了关于在三阴性乳腺癌（TNBC）和激素受体（HR）阳性/ HER2阴性转移性乳腺癌中使用sacituzumab govitcan （Trodelvy，SG）的指南。靶向Trop-2的抗体-药物偶联物（ADC）现已成为TNBC的1类首选推荐，HR+/HER2-疾病的2A类首选推荐。 第1类是NCCN的最高建议，表明NCCN一致认为干预是适当的。2A类建议表明，NCCN一致认为干预是适当的，但该指南基于较低级别的证据。 更深 持续攻坚TNBC终获PFS/OS双获益！ 本次NCCN对TNBC的建议基于在2022年ASCO年会上提交的ASCENT试验的最终分析数据。ASCENT研究是一项国际多中心、随机对照、开放标签的III期临床试验，旨在比较SG与单药化疗对复发或难治转移性TNBC患者的疗效和安全性。 截至2021年2月25日，本次研究结果显示，SG （n=235）相较TPC （n=233）显著改善了PFS（中位PFS：5.6 vs 1.7 个月，HR=0.39；P< 0.0001）和OS（中位OS：12.1 vs 6.7个月；HR=0.48；P< 0.0001）。SG组24个月时的OS率为22.4% （95% CI， 16.8-28.5）， TPC组为5.2% （95% CI， 2.5-9.4）。 基于ASCENT最终数据分析证实，SG用于mTNBC患者，从PFS到OS取得了一致性的获益，均优于TPC组单药化疗。 更广 不断拓展能力圈斩获HR+/HER2-推荐！ HR+/HER2-是最常见的转移性乳腺癌（MBC）亚型。HR+/HER2-是乳腺癌最常见的一种亚型，该类患者初始阶段首选的治疗方案通常为内分泌治疗联合靶向治疗，而一旦发生内分泌耐药时则只能应用单药化疗。然而，对于一些患者而言，这些治疗不可避免地带来毒性反应的增加和生活质量的下降，同时缓解率和疾病控制率也在下降。且化疗方案选择少，晚期HR+/HER2-后线治疗仍存在巨大缺口。 NCCN参考了在2022年ASCO年会上提交TROPiCS-02试验数据。TROPiCS-02是一项Ⅲ期随机研究，旨在探索SG治疗HR+/HER2-局部复发不可手术或转移性乳腺癌的疗效和安全性。 在中位随访10.2个月时，SG对比TPC具有显著的PFS改善（中位PFS 5.5 vs 4.0个月，HR=0.66，P=0.0003）。在所有标志性时间点存活且无进展的患者比例均较高，SG和TPC的6个月和12个月PFS率分别为46% vs 30%和21% vs 7%，SG治疗组1年无进展的患者是TPC治疗组的3倍。 在初步分析时OS数据尚不成熟，然而，研究人员注意到SG相较TPC显示出改善趋势（中位OS为13.9 vs 12.3个月，HR=0.84，P=0.14）。 SG组的客观缓解率（ORR，21% vs 14%）和临床获益率（CBR，34% vs 22%）均高于TPC组，中位缓解持续时间分别为7.4个月vs 5.6个月。 关于 戈沙妥珠单抗 SG是一款First in class抗Trop-2 ADC，活性药物成分为 saciuzumab govitecan，由靶向TROP2抗原的人源化 […]

CSCO（中国临床肿瘤学会）每年都会发布不同肿瘤的诊疗指南，最近2022版CSCO乳腺癌诊疗指南已经发布了，其中三阴性乳腺癌除了更新免疫治疗方案，还新引入了抗体耦联（ADC）药物和靶向药物（PARP抑制剂），更新后的CSCO指南已经跟国际最新研究接轨。此外激素受体阳性（HR+）乳腺癌部分也进行了调整，引入了更多靶向药物。 三阴性乳腺癌新辅助治疗 新辅助治疗指根治性手术前的全身治疗，目的为缩小乳腺和/或区域淋巴结中的肿瘤，并根据疗效来指导辅助治疗，降低手术后的复发风险。三阴性乳腺癌侵袭性高，一般需要进行新辅助治疗。 三阴性乳腺癌新辅助治疗今年两个更新，详见下图： 图一 三阴性乳腺癌新辅助治疗更新（红色字部分） 来源 2022 CSCO指南会 注：T为紫杉醇类药物，包括多西他赛、白蛋白紫杉醇、紫杉醇；A为蒽环类药物，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星；C为环磷酰胺 ；P为铂类药物，包括顺铂、卡铂 三阴性乳腺癌新辅助治疗部分最重要的更新是增加了化疗联合免疫治疗，主要是基于KEYNOTE-522研究，该研究结果显示，帕博利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗，序贯帕博利珠单抗辅助治疗的方案，相比单纯化疗可以显著提高病理完全缓解（pCR）率，显著延长中位无事件生存期（无复发或死亡或停止治疗）。 CSCO指南在新辅助治疗部分增加免疫治疗后就与美国NCCN指南接轨了。不过帕博利珠单抗在国内虽然已经上市，但并无三阴性乳腺癌适应症获批，医保对帕博利珠单抗用于三阴性乳腺癌也不报销，国内的相关研究还在进行，因此CSCO指南将帕博利珠单抗+化疗的方案放在III级推荐。   而NCCN 2022 V2版指南明确高风险（II期-III期）三阴性乳腺癌新辅助治疗优先推荐帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇，序贯帕博利珠单抗+环磷酰胺+表柔比星或吡柔比星，之后辅助治疗为帕博利珠单抗。 图二 KEYNOTE-522研究主要研究结果 来源 2022 CSCO指南会 此外CSCO指南在II级推荐部分新增了一个蒽环类序贯铂类的化疗方案AC-TP，加上I级推荐原有的TP方案，CSCO指南总共推荐2个含铂的纯化疗新辅助治疗方案。 CSCO指南加入不少含铂的纯化疗方案是因为有一些研究提示三阴性乳腺癌新辅助治疗加入铂类药物可提高pCR率。在国内三阴性乳腺癌免疫治疗可及性不足的情况下，笔者认为CSCO指南这样推荐有一定的现实意义。  而NCCN指南并未优先推荐含铂的纯化疗方案，只在其他推荐中有多西他赛+卡铂（仅限新辅助治疗）、紫杉醇+卡铂两个方案（相当于CSCO指南的TP方案）用于经筛选的三阴性乳腺癌。 NCCN指南在注释中说明：在三阴性乳腺癌新辅助化疗中加入铂类药物仍有争议，有些研究显示含铂方案可提高pCR率，但长期获益仍然未知。不推荐铂类药物作为新辅助化疗的一部分，常规用于包括BRCA突变在内的大多数三阴性乳腺癌，但经过筛选的患者，例如需要更好的局部控制的患者可以考虑含铂化疗作为新辅助治疗。不推荐辅助治疗阶段应用铂类药物。 如果铂类药物加入含蒽环类的化疗方案中，不同药物的最佳用药次序以及搭配的紫杉醇类药物的最佳选择仍未确定。 图三 国内的NeoCART研究显示多西他赛+卡铂相比吡柔比星+多西他赛+环磷酰胺可显著提高新辅助治疗的pCR率 来源 2022 CSCO指南会 新辅助治疗后的辅助治疗 辅助治疗为根治性手术后的全身性治疗，辅助治疗的方案需要根据新辅助治疗的效果进行选择。CSCO乳腺癌指南三阴性乳腺癌部分新增了新辅助治疗后的辅助治疗部分，详见下图： 图四 三阴性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗 来源 2022 CSCO指南会 CSCO指南新增上述部分后与NCCN指南基本一致，只不过奥拉帕利、帕博利珠单抗这些药物虽然已经在中国上市，但都没有三阴性乳腺癌适应症，国家医保也不报销，所以CSCO指南未将这些药物列入I级推荐。 三阴性乳腺癌未经新辅助治疗的辅助治疗 有部分三阴性乳腺癌患者并未接受新辅助治疗，而是直接手术切除肿瘤，对于这部分患者手术后的辅助治疗，2022年版CSCO指南也做了更新，详见下图： 图五 三阴性乳腺癌未经新辅助治疗的辅助治疗更新，来源 2022 CSCO指南会 注：ddAC-ddT指缩短用药间隔的剂量密集AC-T方案；F为为5-FU 2022年版指南在淋巴结阳性和肿瘤>2cm患者的II级和III级推荐中新增了含铂化疗方案。该更新主要是基于我国的PATTERN研究，该研究显示TP方案相比FEC-T方案显著提高了5年无疾病生存（DFS）率: 86.5% vs 80.3%，风险比 [HR] = 0.65；95% CI，0.44- 0.96；P  =0 […]

​全球首个CDK4/6激酶抑制剂，中国10年来晚期乳腺癌唯一突破性创新疗法