王炸组合

针对EGFR突变研发的小分子靶向药，吉非替尼、厄洛替尼，是人类有史以来研发出来的最早的、针对实体瘤的高效、低毒的靶向药。时间上比这两个药物更早的格列卫，最初是治疗白血病的；另一个时间上更早的靶向药赫赛汀，是一个需要静脉注射的大分子药物。 吉非替尼、厄洛替尼问世，至今已经有20年的历史，已经成为晚期EGFR突变的肺癌患者，最熟悉的药物。不过，由于疗效更好、生存期更长、副作用更小的第三代EGFR靶向药的上市，目前吉非替尼、厄洛替尼在肺癌中的应用空间越来越小，大有“英雄迟暮”的意味。 然而，话不能说的这么绝。这些久经考验的老药，正在其它常见实体瘤中开疆拓土，甚至在精准检测的指导下，时不时给人带来意想不到的惊喜。比如，近日，上海肿瘤研究所的教授们就在《自然》杂志上发布了一项振奋人心、举世瞩目的晚期肝癌治疗新突破。 不可手术的中晚期肝癌，以介入、射频、放疗等局部治疗联合药物治疗为主要治疗手段，药物治疗上主要是PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫治疗，以及以仑伐替尼、瑞戈非尼、贝伐单抗为主的抗血管生成的靶向药，目前最流行的的一线治疗就是让这两类药物强强联合，比如PD-1抗体K药联合仑伐替尼组成的“王炸组合”，或者国产的PD-1抗体达伯舒联合国产的贝伐单抗达攸同组成的“双达组合”……不过，针对这些药物的耐药不断发生。 到底是什么原因导致了中晚期肝癌患者对现有的靶向药耐药，一直以来是困惑学术界的难题。 这一次的重磅研究，经过精细而严谨的分析发现：EGFR信号通路代偿性激活，是仑伐替尼治疗中晚期肝癌耐药的重要原因。体外细胞和动物实验均提示：对于由于EGFR信号通路代偿性激活而导致药物耐药的肝癌患者，联合使用仑伐替尼和吉非替尼，可以破解耐药。 基于上述体外研究的成果，上海仁济医院的教授启动了一项小规模前瞻性临床试验，招募那些仑伐替尼治疗耐药（大部分是PD-1抗体也耐药）且EGFR高表达的中晚期肝癌患者，接受仑伐替尼联合吉非替尼治疗，12名患者入组并接受了治疗，结果显示：4名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 下图展示了两位联合治疗后，肿瘤大幅度缩小的成功案例： 仑伐替尼单药或联合PD-1抗体治疗中晚期肝癌，有效率不足50%，也就说超过一半的患者对目前已有的治疗是无效的。对于这类患者，检测一下EGFR表达，免疫组化几百块钱就能做，对于那些高表达的病人，或许仑伐替尼联合吉非替尼这样两个老药的新组合，是值得尝试的新方案。 除了肝癌，事实上，食管癌里，也有部分患者，对吉非替尼是敏感的。 十几年前，曾经有一项入组了450名患者的国际多中心三期临床试验，对比吉非替尼500mg和安慰剂治疗晚期难治性食管癌患者的疗效，结果整体而言，试验是失败的，吉非替尼并未延长难治性食管癌患者的中位总生存期。 不过，对其中340名可以获取足够多肿瘤样本的受试者，进行了EGFR表达量的检测后，临床试验数据再一次分析后发现：那些EGFR高表达或者EGFR基因扩增的中晚期食管癌患者，或许是能从吉非替尼治疗中获益的。 292名顺利完成EGFR检测并且有明确结果的患者中，有59名患者是EGFR高表达/扩增的，在这59名患者中，吉非替尼相比于安慰剂明显提高了治疗的控制率（37%vs 14%）、延长了生存期（1年生存率13% vs 0%）。 从这项研究中，我们可以发现大约20%的食管癌患者是EGFR高表达或基因扩增的，这部分患者在其他治疗均失败后，或许值得试一试吉非替尼这个老药。不过，前提还是一样的，标准治疗失败、精准检测后明确是EGFR高表达或基因扩增。 参考文献： [1]. EGFRactivation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature. 2021 Jul21.  doi: 10.1038/s41586-021-03741-7 [2]. Gefitiniband EGFR Gene Copy Number Aberrations in Esophageal Cancer. J Clin Oncol. 2017Jul 10;35(20):2279-2287.  

目前，国内已经有8种免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1药物上市，适应症包括肺癌、肝癌、胃癌、恶性黑色素瘤等，癌症治疗已进入“免疫时代”。不过，随着使用人数的增加，大家发现PD-1/PD-L1药物并不完美：针对大部分癌症，单药有效率在20%左右。 因此，如何进一步提高PD-1/PD-L1药物的有效率已成为科学家、临床医生和患者最关心的问题，这是将免疫治疗从20%的“小众获益”转为“全民获益”的关键。 对于这个问题，咚咚已经多次报道过王炸抗癌组合（仑伐替尼+PD-1），在有效率、生存期等方面可以给患者更多获益，并且已经于2019年9月被美国FDA批准用于治疗晚期子宫内膜癌患者。参考：抗癌“王炸”组合获批, 10%患者肿瘤完全消失, 更多惊喜即将到来 近期，王炸组合针对肝癌和胃癌等癌症的临床数据陆续登上《柳叶刀-肿瘤学》和《JCO》等权威医学杂志，针对“PD-1耐药”患者的临床数据也已公布。 今天，我们来盘点一下王炸组合的最新进展。 1 肝癌：生存期达到22个月 11%患者肿瘤消失 最近几年，肝癌系统治疗发展迅速，多款抗癌药相继上市，包括以仑伐替尼为代表的抗血管生成药物和以PD-1抗体类的免疫药物，为晚期肝癌患者带来了福音。2020年7月底，JCO杂志公布了“王炸组合”针对晚期肝癌的治疗数据[1]，具体如下。 临床设计：招募104位肝癌患者，仑伐替尼剂量12mg（大于60kg患者）/天或8mg（小于60kg）/天，PD-1抗体帕博利珠单抗（K药）剂量是200mg（3周一次）。 临床数据： ○ 客观缓解率方面：100位患者中，46位患者肿瘤显著缩小，客观缓解率46%（mRECIST IIR标准），包括11位患者肿瘤完全消失（CR）； ○ 生存期方面：中位总生存期高达22个月，6个月生存率为81%，一年生存率67.5%，更重要的是，随着随访时间的延长，王炸组合的生存曲线出现了免疫药物特有的平台期，意味着这些患者可能获得长期生存的机会。 ○ 副作用方面：约67%的患者经历过3级及以上治疗相关不良反应，最常见的是高血压(17%)。 100位肝癌患者的肿瘤大小瀑布图 鉴于如此优异的临床数据，目前一项评估王炸组合 VS 仑伐替尼单药的三期临床试验（LEAP-002）正在进行中，预计到2021年会有初步结果，期待王炸组合为肝癌患者带来更多的选择。 2 胃癌：有效率69%，值得期待 胃癌，作为我国高发的癌症类型，一二线治疗以化疗为主，三线使用免疫药物纳武利尤单抗（O药）的客观缓解率11.2%。而随着肿瘤“免疫时代”的到来，胃癌患者会有新的选择。 2020年6月底，《柳叶刀-肿瘤学》公布了“王炸组合”针对晚期胃癌患者一线和二线的二期临床（EPOC1706）数据[2]，客观缓解率高达69%，给胃癌患者带来了新的希望。 临床设计：招募29位初治或接受过一线治疗的晚期胃癌或胃食管交界处肿瘤患者，其中两位为dMMR类型。仑伐替尼剂量20mg/天，帕博利珠单抗剂量是200mg（3周一次）。 临床数据：29位患者中，20位患者肿瘤显著缩小，客观缓解率高达69%（RECIST1.1标准），包括一位患者肿瘤完全消失，疾病控制率100%。中位无进展生存期7.1月。 不良反应：48％的患者发生3级不良事件，最常见的是高血压（38％）、蛋白尿（17％）和血小板计数减少（7％）；未发现4或5级与治疗相关的不良事件。 29位患者的肿瘤大小瀑布图 3 PD-1耐药的肾癌 有效率51%，疾病控制率91% 随着免疫治疗药物的普及，PD-1/PD-L1抗体耐药问题已经成为大家关注的重点。在2020年ESMO会议中，王炸组合更新了一个代号为KEYNOTE-146的临床试验数据，针对是PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者。 临床设计：招募了104名转移性透明细胞肾细胞癌患者，这些患者使用过包括PD-1/L1疗法、PD-1/L1联合其他抗血管药、或O+Y双免疫疗法等，属于PD-1/L1耐药的患者。仑伐替尼剂量20mg/天，帕博利珠单抗剂量剂量是200mg（3周一次）。 临床数据：在104位可评估的患者中，55位患者的肿瘤显著缩小，包括三位患者肿瘤完全消失，客观缓解率高达52.9%（RECIST1.1标准）。值得一提的是，对于之前接受过PD-1/PD-L1+血管生成抑制剂或者双免疫治疗的患者，王炸组合依然有不低于50%的客观缓解率。具体数据如下： 98位免疫治疗耐药患者的肿瘤大小瀑布图 副作用：常见的副作用包括疲劳（55%）、腹泻（46%）、蛋白尿（38%）、高血压（38%）、发音困难（37%）。 所以，即便是面对PD-1/L1耐药的肾癌患者，王炸组合依然能达到52.9%的有效率，并且中位反应持续时间（DOR）达到了10.6个月，临床表现优异，为PD-1/L1耐药患者提供了新的解决思路。 除了以上数据，王炸组合还公布过针对非小细胞肺癌、头颈鳞癌、黑色素瘤、尿路上皮癌和甲状腺肿瘤（RR-DTC）的数据[3]，都显示出了优越的抗肿瘤活性，具体如下。所以，期待王炸组合能够带来更优异的临床数据，咚咚也会继续保持关注并及时更新。 咚咚提醒: ① 目前，王炸组合的子宫内膜癌适应症获得了FDA的批准，肝癌和肾细胞癌获得了“突破性疗法”认定。虽然已经在多种癌症中公布了优异的临床数据，但对于未获批适应症，临床仍需谨慎选择，期待更大规模临床试验来验证这种联合治疗的安全性和有效性。 ② 正如一句广告词所说：不是所有牛奶都叫特仑苏。帕博利珠单抗联合仑伐替尼的成功，并不代表PD-1抗体联合任何靶向药都能让患者获益，除了抗血管生成，仑伐替尼作为多靶点抑制剂，不但能够“多管齐下”有效抑制肿瘤增殖、转移的通路，还能有效调节免疫微环境，最大化驱动临床获益。 当然，不同机制药物的联合无法进行单纯的“排列组合”，比如，之前就有报道PD-1/PD-L1抗体联合EGFR抗体药物可能导致间质性肺炎增加，所以，患者一定需要在专业医生的咨询下合理使用抗肿瘤药物。详情参考：2万病例：PD-1不建议和EGFR抑制剂联用     参考文献： [1]. Finn, R. S. et al. […]