环磷酰胺

60年前就开始免疫治疗了

  不少药物都可以调节机体的抗癌免疫反应，其中部分药物的作用与使用的剂量大小密切相关：比如大剂量IL-2，可以激活抗癌免疫反应，已经被批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤和晚期肾癌，堪称是最古老的免疫治疗药物；不过，由于副作用较大，近年来已经逐步被PD-1抑制剂、CTLA-4抗体等新兴药物所取代。然而，有不少体内体外研究，都证实，小剂量IL-2不仅不可以抗癌，而且会刺激阻挠抗癌免疫反应的调节性T细胞（Treg）的增殖和活化，因此对于抗癌治疗，或许还会帮倒忙。 近年来，不断有学者和病友提出，小剂量环磷酰胺（CTX）可以促进抗癌免疫反应，其机制是可以帮助清除体内多余的、帮倒忙的调节性T细胞。这个现象，其实上个世纪70年代，就已经被科学家观察到了；然而，这个论点一直以来停留在动物试验水平，真正用于癌症病友治疗的还不多（当然，国内早就有不少病友，自愿冒险、自我探索，在尝试）。 上周，《clinical cancer research》杂志报道了英国医学家Andrew Godkin教授应用小剂量环磷酰胺（50mg一次，每天2次）治疗晚期结直肠癌的二期临床试验数据。 入组了55名全身转移的、常规治疗（靶向药、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂等）失败的晚期肠癌患者。一组接受小剂量环磷酰胺治疗（28人），一组不接受（25人），以22天为1个疗程。每个疗程的第1天、第8天、第15天和第22天，分别抽血进行相关的免疫学分析。结果显示：   1：接受小剂量环磷酰胺治疗的患者，大多数外周血中Treg的数量、比例和活性的确是下降了，尤其在用药2-3周左右降到最低。   2：小剂量环磷酰胺治疗后，患者外周血中能抗癌的T细胞、自然杀伤细胞等抗癌免疫细胞，虽然总数有所下降（毕竟环磷酰胺是个化疗药，会导致骨髓抑制），但比例增大、抗癌的活性增强。   3：小剂量环磷酰胺治疗后，有反应的患者，生存期明显延长。28位患者接受了小剂量环磷酰胺治疗，经过体外γ干扰素试验鉴定，其中19位患者有免疫反应；另外9位无免疫反应。相比于没有免疫反应的9位患者以及另外8位年龄、性别、分期和病理类型等相似的未接受环磷酰胺治疗的对照组患者，19位有免疫反应的患者，无疾病进展生存时间明显延长，进展和死亡的风险下降了71%。下图展示的生存曲线提示：没有免疫反应的病友和接受安慰剂治疗的病友，疗效是类似的；而接受了小剂量环磷酰胺治疗，且有免疫激活的病友，生存期明显延长。   小剂量环磷酰胺可以特异性清除Treg，激活抗癌的T细胞和自然杀伤细胞，未来联合PD-1抑制剂等其他免疫治疗的更大规模的临床试验，还将进一步探索该治疗方案的有效性和安全性，让我们拭目以待。   参考文献： [1]Low-Dose Cyclophosphamide Induces Antitumor T-Cell Responses, which Associate with Survival in Metastatic Colorectal Cancer. Clin Cancer Res; 23(22); 6771–80 [2]Polak L, Turk JL. Reversal of immunological tolerance by cyclophosphamide through inhibition of suppressor cell activity. Nature 1974;249:654–6