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小剂量环磷酰胺:真能增敏抗癌免疫

|2017年11月22日| 浏览:8960

 

不少药物都可以调节机体的抗癌免疫反应,其中部分药物的作用与使用的剂量大小密切相关:比如大剂量IL-2,可以激活抗癌免疫反应,已经被批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤和晚期肾癌,堪称是最古老的免疫治疗药物;不过,由于副作用较大,近年来已经逐步被PD-1抑制剂、CTLA-4抗体等新兴药物所取代。然而,有不少体内体外研究,都证实,小剂量IL-2不仅不可以抗癌,而且会刺激阻挠抗癌免疫反应的调节性T细胞(Treg)的增殖和活化,因此对于抗癌治疗,或许还会帮倒忙。

近年来,不断有学者和病友提出,小剂量环磷酰胺(CTX)可以促进抗癌免疫反应,其机制是可以帮助清除体内多余的、帮倒忙的调节性T细胞。这个现象,其实上个世纪70年代,就已经被科学家观察到了;然而,这个论点一直以来停留在动物试验水平,真正用于癌症病友治疗的还不多(当然,国内早就有不少病友,自愿冒险、自我探索,在尝试)。

上周,《clinical cancer research》杂志报道了英国医学家Andrew Godkin教授应用小剂量环磷酰胺(50mg一次,每天2次)治疗晚期结直肠癌的二期临床试验数据。

入组了55名全身转移的、常规治疗(靶向药、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂等)失败的晚期肠癌患者。一组接受小剂量环磷酰胺治疗(28人),一组不接受(25人),以22天为1个疗程。每个疗程的第1天、第8天、第15天和第22天,分别抽血进行相关的免疫学分析。结果显示:

 

1:接受小剂量环磷酰胺治疗的患者,大多数外周血中Treg的数量、比例和活性的确是下降了,尤其在用药2-3周左右降到最低。

 

2:小剂量环磷酰胺治疗后,患者外周血中能抗癌的T细胞、自然杀伤细胞等抗癌免疫细胞,虽然总数有所下降(毕竟环磷酰胺是个化疗药,会导致骨髓抑制),但比例增大、抗癌的活性增强。

 

3:小剂量环磷酰胺治疗后,有反应的患者,生存期明显延长。28位患者接受了小剂量环磷酰胺治疗,经过体外γ干扰素试验鉴定,其中19位患者有免疫反应;另外9位无免疫反应。相比于没有免疫反应的9位患者以及另外8位年龄、性别、分期和病理类型等相似的未接受环磷酰胺治疗的对照组患者,19位有免疫反应的患者,无疾病进展生存时间明显延长,进展和死亡的风险下降了71%。下图展示的生存曲线提示:没有免疫反应的病友和接受安慰剂治疗的病友,疗效是类似的;而接受了小剂量环磷酰胺治疗,且有免疫激活的病友,生存期明显延长。

 

小剂量环磷酰胺可以特异性清除Treg,激活抗癌的T细胞和自然杀伤细胞,未来联合PD-1抑制剂等其他免疫治疗的更大规模的临床试验,还将进一步探索该治疗方案的有效性和安全性,让我们拭目以待。

 

参考文献:
[1]Low-Dose Cyclophosphamide Induces Antitumor T-Cell Responses, which Associate with Survival in Metastatic Colorectal Cancer. Clin Cancer Res; 23(22); 6771–80
[2]Polak L, Turk JL. Reversal of immunological tolerance by cyclophosphamide through inhibition of suppressor cell activity. Nature 1974;249:654–6


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