肝毒性

病例 一名72岁女性于2018年11月诊断为右乳转移性小叶癌[雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性]，并伴有腋窝淋巴结、骨和脊椎转移，服用Ribociclib和来曲唑1年。 2019年10月12日，患者因急腹症和严重腹泻于急诊就诊，无恶心、呕吐、发热、咳嗽、排尿困难。 查体患者腹部触诊有严重的压痛，余无明显异常。血常规、肝功能、电解质正常，C反应蛋白升高。 粪便培养：艰难梭菌和细菌/病毒病原体均为阴性。 腹部x线提示未见任何空气液面或膈下游离气体。 对症支持治疗后，症状无显著改善。腹部和骨盆CT提示：结肠壁水肿增厚，结肠内多发高密度影，腹腔少许渗出，考虑感染或炎症引起的结肠炎。 10月22日，患者出现便血，血红蛋白显著下降，予输血。结肠镜检查提示肝曲部位溃疡，组织病理学提示：结肠炎。 收治住院后予静脉补液和抗感染治疗，并停用Ribociclib，予氢化可的松（100mg，bid，ivgtt）治疗。 症状改善后糖皮质激素减量至停药两周后复查CT提示：未见结肠炎病征。CDK4/6抑制剂诱导的结肠炎的损伤机制尚不清楚，但可能与炎症细胞的聚集有关。 自2015年起FDA共批准了三个CDK4/6制剂：Palbociclib（哌柏西利）、Ribociclib和Abemaciclib（阿贝西利），成为转移性HR+/HER2-表型患者的一线治疗选择，CDK4/6抑制剂高效精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻断Rb蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，抑制肿瘤细胞增殖。同时，CDK4/6抑制剂抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药。 图1：CDK4/6抑制剂药物名称及药代动力学和用法用量 （图片来源于：CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识） 现CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后较常见的不良反应有：中性粒细胞减少、腹泻、肝转氨酶升高、静脉栓塞、QT间期延长等。也有CDK4/6抑制剂治疗相关的间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）或肺炎发生的病例报道。如何管理和应对相关不良反应呢？ 1   中性粒细胞减少：   中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应类型，其中哌柏西利和Ribociclib中性粒细胞减少的比例最高，3-4级中性粒细胞减少的比例为60%-66%：建议患者在中性粒细胞计数≥1×109/L开始CDK4/6抑制剂治疗，治疗期间每个周期的第1天和第14天监测血常规。 应对策略： （1）如果出现≤2级中性粒细胞减少，无需调整剂量； （2）首次出现3级中性粒细胞减少，无需调整剂量； （3）如果出现3级中性粒细胞减少伴发热或者4级中性粒细胞减少，需要立刻停药，待恢复至≤2级，降低1个剂量治疗，可考虑使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF）治疗； （4）如果3级中性粒细胞减少再次出现，需要停药待恢复至≤2级中性粒细胞减少，降低1个剂量治疗。多重化疗后的患者或者老年患者建议每周监测血常规。 2   腹泻：   阿贝西利最常见的不良反应为腹泻，3级腹泻发生率为9%，腹泻对患者的生活质量有不良影响。 应对策略： （1）首次出现稀便时即需积极进行抗腹泻治疗（如洛哌丁胺），提高口服液体摄入量。 （2）进食软质易消化的食物，症状严重时及时就医。 3   QT间期延长：     严重QT间期延长的患者有猝死风险。Ribociclib治疗会增加心脏毒性的风险，包括QTcF＞480ms或QTcF＞500ms、与基线相比QT延长＞60ms；而QT间期延长通常会导致Ribociclib治疗中断和降低剂量。 应对策略： （1）Ribociclib治疗时，需要在治疗的第1个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天监测心电图和血清电解质； （2）避免Ribociclib与已知具有延长QT间期潜在风险的药物联用，尤其是抗心律失常药物和其他已知可延长QT间期的药物。 （3）晚期乳腺癌患者可能会使用他莫昔芬，需要强调Ribociclib不适用于与他莫昔芬合并使用； （4）通过剂量中断或减少等积极干预来逆转或控制。 4   静脉血栓栓塞：   一项Meta分析对比了CDK4/6抑制剂或内分泌单药治疗晚期乳腺癌，阿贝西利治疗发生VTE的风险最高；哌柏西利和Ribociclib的风险相当。 应对策略： CDK4/6抑制剂治疗期间需关注和预防VTE的出现，监测患者深静脉血栓形成和肺栓塞的症状和指征，如有异常及时请相关科室会诊并进行药物治疗。 5 […]

癌症是一种基因突变引起的疾病。细胞中的基因突变一步步积累，让细胞一点点获得生存优势，最终不受控制的增殖繁衍，变成了癌症。 这些致癌突变是怎么一步步积累的？不久前，中国医学科学院、北京大学和清华大学等多家单位联合在顶级期刊Nature发表论文，描述了5位老年捐献者遗体中9个不同器官的组织突变情况——体细胞突变积累和克隆扩增十分常见，还有一种“中国特色”突变[1]。 5位捐献者中收集的样本 这5位捐献者（编号分别为PN1、PN2、PN7、PN8、PN9）年龄在85岁到93岁之间。研究人员在他们的支气管、食道、贲门、胃、十二指肠、结肠、直肠、肝脏和胰腺中收集了一共1800个微活检样本，进行了全外显子测序，并以外周血细胞作为标准比较其中发生的体细胞基因变化。 最终，研究人员一共鉴定出了53592个单核苷酸变异和44个插入或缺失变异，还有零星的拷贝数改变。这些基因突变在不同组织间的分布差异明显，胰腺中的基因突变最少，每个外显子中位有12个突变，肝脏的突变最多，每个外显子中位有76个突变。而贲门、直肠和十二指肠的突变数量也较多，每个外显子中位分别有41个、54个和44个突变。 不过，这些突变大多集中在不表达或低表达的基因中，不同组织中的高表达基因虽然不同，但突变数量都较少。这其实反映了人体内的一种DNA修复机制——转录偶连修复，在一个基因表达的同时修复其中的错误。高表达基因转录得多，更容易被转录偶连修复。 不同组织中的突变数量 在这些基因突变中，研究人员发现了32个典型的癌症驱动突变，包括NOTCH1、TP53、ARID1A、ERBB2等。尤其是食道的样本，73.8%都至少含有一个癌症驱动突变，11%含有3个以上的癌症驱动突变。 另一方面，ARID1A、TP53、NOTCH1和FAT1的突变经常在同一器官的不同微活检中共享，它们可能已经驱动了组织细胞的克隆性扩增。 不同器官中癌症驱动突变数量 研究人员还分析了这5位捐献者基因突变的特征。人体内的基因突变，有些是因为年龄增长等内源性因素造成的，有些则是外源性的致癌物造成的。这些不同因素导致的突变会表现出一些不同的特征。比如，香烟中的苯并芘会引起CC→AA的突变，而马兜铃酸则会让A和T互相转化。 这5位捐献者年龄都在85岁以上，不出意外，研究人员在他们体内都发现了两种年龄相关的突变特征——SBS1和SBS5。这两种突变特征主要存在于肠道组织中，因为肠道组织更新迅速，更容易受到年龄增长的影响。 另外，研究人员还发现了两种外源性的突变特征——与吸烟有关的SBS4和与马兜铃酸有关的SBS22。 5位捐献者不同组织中不同的突变特征分布，红色和黄色分布为吸烟相关的和马兜铃酸相关的 在PN1和PN2两位捐献者的肝脏中，研究人员发现了大量与马兜铃酸有关的突变特征，这两位估计生前没少喝中药。在其他组织中，马兜铃酸造成的突变较少，这也与马兜铃酸主要导致肝损伤和肝癌相一致。 不过和吸烟有关的SBS4突变特征的分布有些出人意料。在PN7、PN8和PN9三位捐献者中都出现了大量吸烟有关的突变特征，但这些突变特征也主要集中在肝脏，甚至比直接接触香烟烟雾的支气管还多。 大概肝脏作为人体中的解毒器官，不管是嘴吃进去的马兜铃酸，还是肺吸进去的尼古丁、苯并芘，到人体内后都要肝脏来处理。肝脏总归逃不掉这些有害物质的毒害。 肝：为什么受伤的总是我 本期Nature还一同发布了另外3篇分析人体组织突变的文章[2-4]，其中一些结果十分有趣： ● 在人胚胎最初的几次细胞分裂中，每次分裂大约会增加2.4个突变，之后突变的积累大幅减慢； ● 生殖细胞获得突变的速度异常的低，其中可能有特殊的DNA修复机制； ● 8细胞期的人类胚胎，大约只有其中3个细胞发育成了人体，其余5个发育成胎盘等胚外组织。 参考文献： [1]. Li R, Di L, Li J, et al. A body map of somatic mutagenesis in morphologically normal human tissues[J]. Nature, 2021: 1-6. [2]. Coorens T H H, Moore […]

对于最常见的免疫治疗类型，大约5%-10%的患者会出现副作用，大约1%-2%的患者会危及生命。

那些杀不死我们的，终将使我们强大！