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主任提问:CDK4/6抑制剂6大不良反应,你都知道吗?

作者:半夏|2021年10月13日| 浏览:1001

病例

一名72岁女性于2018年11月诊断为右乳转移性小叶癌[雌激素受体(ER)/孕激素受体(PR)阳性,人表皮生长因子受体2(HER2)阴性],并伴有腋窝淋巴结、骨和脊椎转移,服用Ribociclib和来曲唑1年。

2019年10月12日,患者因急腹症和严重腹泻于急诊就诊,无恶心、呕吐、发热、咳嗽、排尿困难。

查体患者腹部触诊有严重的压痛,余无明显异常。血常规、肝功能、电解质正常,C反应蛋白升高。

粪便培养:艰难梭菌和细菌/病毒病原体均为阴性。

腹部x线提示未见任何空气液面或膈下游离气体。

对症支持治疗后,症状无显著改善。腹部和骨盆CT提示:结肠壁水肿增厚,结肠内多发高密度影,腹腔少许渗出,考虑感染或炎症引起的结肠炎。
10月22日,患者出现便血,血红蛋白显著下降,予输血。结肠镜检查提示肝曲部位溃疡,组织病理学提示:结肠炎。

收治住院后予静脉补液和抗感染治疗,并停用Ribociclib,予氢化可的松(100mg,bid,ivgtt)治疗。

症状改善后糖皮质激素减量至停药两周后复查CT提示:未见结肠炎病征。CDK4/6抑制剂诱导的结肠炎的损伤机制尚不清楚,但可能与炎症细胞的聚集有关。
自2015年起FDA共批准了三个CDK4/6制剂:Palbociclib(哌柏西利)、Ribociclib和Abemaciclib(阿贝西利),成为转移性HR+/HER2-表型患者的一线治疗选择,CDK4/6抑制剂高效精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性,阻断Rb蛋白磷酸化,从而阻滞细胞周期从G1期到S期的进程,抑制肿瘤细胞增殖。同时,CDK4/6抑制剂抑制上游雌激素受体信号通路的表达,与内分泌治疗之间存在协同增效的作用,达到延缓和逆转内分泌耐药。
图1:CDK4/6抑制剂药物名称及药代动力学和用法用量
图片
(图片来源于:CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识)
现CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后较常见的不良反应有:中性粒细胞减少、腹泻、肝转氨酶升高、静脉栓塞、QT间期延长等。也有CDK4/6抑制剂治疗相关的间质性肺病(interstitial lung disease,ILD)或肺炎发生的病例报道。如何管理和应对相关不良反应呢?

1

 

中性粒细胞减少:

 

中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应类型,其中哌柏西利和Ribociclib中性粒细胞减少的比例最高,3-4级中性粒细胞减少的比例为60%-66%:建议患者在中性粒细胞计数≥1×109/L开始CDK4/6抑制剂治疗,治疗期间每个周期的第1天和第14天监测血常规。
应对策略:
(1)如果出现≤2级中性粒细胞减少,无需调整剂量;
(2)首次出现3级中性粒细胞减少,无需调整剂量;
(3)如果出现3级中性粒细胞减少伴发热或者4级中性粒细胞减少,需要立刻停药,待恢复至≤2级,降低1个剂量治疗,可考虑使用粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)治疗;
(4)如果3级中性粒细胞减少再次出现,需要停药待恢复至≤2级中性粒细胞减少,降低1个剂量治疗。多重化疗后的患者或者老年患者建议每周监测血常规。
2

 

腹泻:

 

阿贝西利最常见的不良反应为腹泻,3级腹泻发生率为9%,腹泻对患者的生活质量有不良影响。
应对策略:
(1)首次出现稀便时即需积极进行抗腹泻治疗(如洛哌丁胺),提高口服液体摄入量。
(2)进食软质易消化的食物,症状严重时及时就医。
3

 

QT间期延长:

 

 
严重QT间期延长的患者有猝死风险。Ribociclib治疗会增加心脏毒性的风险,包括QTcF>480ms或QTcF>500ms、与基线相比QT延长>60ms;而QT间期延长通常会导致Ribociclib治疗中断和降低剂量。
应对策略:
(1)Ribociclib治疗时,需要在治疗的第1个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天监测心电图和血清电解质;
(2)避免Ribociclib与已知具有延长QT间期潜在风险的药物联用,尤其是抗心律失常药物和其他已知可延长QT间期的药物。
(3)晚期乳腺癌患者可能会使用他莫昔芬,需要强调Ribociclib不适用于与他莫昔芬合并使用;
(4)通过剂量中断或减少等积极干预来逆转或控制。
4

 

静脉血栓栓塞:

 

一项Meta分析对比了CDK4/6抑制剂或内分泌单药治疗晚期乳腺癌,阿贝西利治疗发生VTE的风险最高;哌柏西利和Ribociclib的风险相当。
应对策略:
CDK4/6抑制剂治疗期间需关注和预防VTE的出现,监测患者深静脉血栓形成和肺栓塞的症状和指征,如有异常及时请相关科室会诊并进行药物治疗。
5

 

肝毒性:

 

Ribociclib的3-4级肝毒性反应发生率较高,阿贝西利次之。哌柏西利导致的肝毒性出现较少,通常不需要监测肝功能。
应对策略:
在Ribociclib或阿贝西利治疗的前2个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天监测肝功能。
(1)注意患者合并用药、酒精使用状况以及肝炎病史;
(2)可参考《药物性肝损伤诊治指南》给予水飞蓟素、甘草酸制剂、N⁃乙酰半胱氨酸(NAC)等保肝治疗;
(3)如使用某种CDK4/6抑制剂后出现肝毒性不能耐受,建议尝试换另外一种肝毒性小的CDK4/6抑制剂;
(4)对于CDK4/6抑制剂治疗前已存在因肿瘤导致的肝功能异常的肝转移患者,在治疗期间应严密监测肝功能,检查结果应与治疗前对比,如各项指标或症状体征异常比治疗前加重,必要时进一步行影像学检查,判断是肿瘤进展还是药物导致的肝毒性。
6

 

ILD:

 

CDK4/6抑制剂治疗相关的ILD发生率极低,但仍有Ribociclib和阿贝西利引起的ILD死亡的报道。因此FDA特别警告,CDK4/6抑制剂治疗期间可能出现ILD风险。
应对策略:
(1)如需进一步干预,可在治疗开始时口服泼尼松龙40mg,每日1次。每2周减少10mg的剂量,减至20mg后,每周减少5mg直至停止;
(2)额外给予肺孢子菌肺炎预防用药直至停用泼尼松龙;
(3)在等待实验室诊断结果时,可结合经验性抗菌治疗。
除了以上几种较为常见的不良反应,搜索文献还发现哌柏西利联合内分泌治疗出现皮肤不良反应发生率也较高(14.2%),包括黄斑丘疹、脂肪变性、瘙痒和荨麻疹以及大疱性皮炎,还有关于Stevens-Johnson综合征的病例报道,患者经过停药,强效局部类固醇等治疗可恢复,严重者可选择口服皮质类固醇或羟氯喹治疗。因此在乳腺癌治疗过程中应考虑到CDK4/6抑制剂可能出现的不良反应,积极应对处理,减少对患者的影响。
参考文献:
[1]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J].中华肿瘤杂志,2021,43(04):405-413.

[2]秦泽敏,易凡,刘满想,关泉林,袁文臻.CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗晚期乳腺癌有效性和安全性的Meta分析[J].中国循证医学杂志,2018,18(04):333-339.

[3]Chan OB,Su JC,Yazdabadi A,Chan A.Drug induced vitiligo-like depigmentation from a CDK 4/6 inhibitor.Asia Pac J Clin Oncol.2021 Jun 28.doi:10.1111/ajco.13585.

[4]Chawla S,Hill A,Fearfield L,et al.Cutaneous toxicities occurring during palbociclib(CDK4/6 inhibitor)and endocrine therapy in patients with advanced breast cancer:a single-centre experience.Breast Cancer Res Treat.2021 Jul;188(2):535-545.

[5]Martel S,Maurer C,Lambertini M,PondéN,De Azambuja E.Breast cancer treatment-induced cardiotoxicity.Expert Opin Drug Saf.2017 Sep;16(9):1021-1038.

[6]Widmer S,Grossman M.Chemotherapy patient with Stevens-Johnson Syndrome presents to the Emergency Department:A case report.Am J Emerg Med.2018 Jul;36(7):1325.e3-1325.e4.

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