肝癌，免疫治疗，仑伐替尼，t+a，非病毒，疗效，数据

肝细胞癌（HCC）在过去十年间已经研究了许多不适合手术患者的全身治疗策略。近年来，比起TKI单药，免疫联合疗法似乎正在逐渐成为肝癌领域的霸主。尤其是IMbrave150试验中T+A组合对比索拉非尼所展现出的长足生存期令人印象深刻。然而越来越多的证据表明，并非所有人群都能从免疫治疗中获益，尤其是非病毒性肝细胞癌患者。 多数时候免疫疗法效果优越， 但非病毒性人群难以获益 索拉非尼是第一个被批准为晚期uHCC的一线治疗的多激酶抑制剂（MKI）。随后，REFLECT试验中另一个MKI仑伐替尼展现出与索拉非尼相比作为一线治疗药的无劣效性，并已被许多现实世界的研究证实。除了MKI之外，免疫疗法对于晚期肝细胞癌的研究正在如火如荼的进行。最具代表性的是III期IMbrave150试验，与索拉非尼相比，抗PD-L1阿替利珠单抗和抗VEGF贝伐珠单抗的组合，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均有统计学意义改善，该组合随后被指南纳入作为不可切除HCC的新一线治疗标准。III期HIMALAYA试验表明，与索拉非尼相比，抗CTLA4 tremelimumab加抗PD-L1度伐利尤单抗的组合在OS方面有统计学意义的改善。此外，COSMIC-312 III期试验显示，与索拉非尼相比，卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用具有PFS益处，尽管在预先计划的中期分析中没有报告OS方面的显著优势。 然而近期的研究发现，对于这些试验的亚组分析表明，疗效取决于病因在内的多种不同因素。IMbrave150试验中，对于非病毒性病因患者，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗和索拉非尼在OS和PFS方面没有差异。HIMALAYA试验没有显示联合用药对丙型肝炎病毒相关HCC患者的益处。COSMIC-312试验的中期分析显示，联合治疗对病毒相关肝癌患者（主要是乙型肝炎病毒患者）有益，对非病毒患者没有益处。 这些新的发现正将研究重点引导向肝癌发病的不同病因。目前有假说认为病毒或非病毒性病因可能会影响肝细胞癌的免疫环境，从而导致对治疗的不同反应。 2 对三项III期试验的研究分析再次证实 免疫治疗存在局限 Pfister等人对三项III期免疫治疗研究（CheckMate459，Imbrave150和KEYNOTE-240）进行了meta分析，在非病毒性HCC患者亚组中，他们没有表现出免疫治疗的生存率改善[1]。 对1656名患者的meta分析显示，尽管免疫治疗提高了总体人群的生存率(HR 0.77;95% CI 0.63-0.94)， hbv相关HCC患者的生存率优于对照组(n = 574;P = 0.0008)和hcv相关的HCC (n = 345;P = 0.04)，但在非病毒性HCC患者中没有差异(n = 737;P = 0.39)。具有病毒病因(HBV或HCV感染)的肝损伤和HCC患者显示检查点抑制对其有好处(HR 0.64;95% CI 0.48-0.94)，而非病毒性的HCC患者则没有差异(HR 0.92;95% CI 0.77-1.11; P = 0.03)。与使用索拉非尼治疗的对照组相比，一线治疗组的亚组分析(n = 1243)证实免疫治疗在hbv相关患者中优于对照组(n = 473;P = 0.03)或hcv相关HCC (n = 281;P = 0.03)，但在非病毒性HCC患者中没有差异(n = 489;P = 0.62) 3 […]