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肺癌三阶段

吴一龙教授 | 肺癌治疗的未来

吴一龙教授 | 肺癌治疗的未来

纵览现代肺癌治疗史,近25年的肺癌治疗出现了3次里程碑式的事件,而这也代表了3个重要阶段:① 1995—2002:含铂的第三代化疗药物;② 2004—:随着IPASS研究的发表,开始进入靶向治疗时代;③ 2015—:Check-point抑制剂时代。将这3个重要阶段串起来,我们可以看到,25年来,肺癌治疗的变革历经“从模糊到选择”、“从选择到生物标记物指导”、“从靶向肿瘤到靶向微环境”,肺癌治疗一步一步走向了精准,晚期NSCLC的中位生存,从不到1年延长到39个月,这些都是了不起的进步: 目前的肺癌治疗主要包括以下3种模式: 一、根据循证医学证据的治疗模式   临床试验结果决定治疗策略 根据循证医学证据的治疗模式,是指根据临床试验结果决定治疗策略,也是临床应用的主要策略。目前,根据有无基因突变筛选出适合进行靶向治疗的患者,根据已有的研究结果选择一线、二线及三线治疗;对于突变阴性的患者,则筛选其PD-L1状态以明确是否可行免疫治疗。 注:TKI,酪氨酸激酶抑制剂;AZD9291,奥希替尼;alectinib,2代ALK-TKI艾乐替尼;PD-L1,程序性死亡受体配体-1;pembrolizumab,程序性死亡受体-1(PD-1)单抗;Pem,培美曲塞;cis,顺铂;Tax,紫杉醇;carbo,卡铂;Bev,贝伐珠单抗nivolumab,PD-1单抗;atezolizumab,PD-L1单抗。 故事到此并未结束,随着越来越多药物的出现,在携带突变NSCLC患者的治疗中,面对市场上众多的靶向药物,如何利用这些药物制定出最佳方案,是所有临床医生面临的共同挑战,也成为研究领域的一大热点。 目前已有多项研究头对头比较了EGFR-TKI一线治疗的疗效,对比结果如下图所示,其中,一代EGFR-TKI 吉非替尼(gefitinib)与我国原创药物埃克替尼(icotinib)在ICOGEN (非选择患者)研究中疗效相当;吉非替尼与另一个一代药物厄洛替尼(erlotinib)在CTONG0901、WJOG5109L(非选择患者)研究中亦不相上下;尽管在在ARCHER1009 (非选择患者)研究中,二代的dacomitinib与厄洛替尼相比未出现显著差异,但在筛选人群入组的ARCHER1050研究中,dacomitinib展现出了生存优势;而在LUX-LUBF7研究中,另一个二代EGFR-TKI药物阿法替尼亦优于吉非替尼。此外,比较吉非替尼与三代EGFR-TKI药物奥希替尼(AZD9291)的FLAURA研究提示,三代的奥希替尼显著更优。下图将比较结果进行了总结: 此外,随着研究的不断开展,新的知识也不断涌现。针对EGFR突变的不同类型,不同的EGFR-TKI的疗效也各不相同(下表),其中还有一些有趣的发现。让临床极为“头疼”的Ins20,既往认为是耐药的,但通过研究后发现,Ins20中的其中一个类型——Ins20(InsFQEA),对一代和二代EGFR-TKI都敏感。另外,de novo T790M也是个很有趣的话题。对于一开始就有T790M突变的患者和一开始并没有该突变的患者,其治疗于预后是否不同?一项meta分析提示,一开始就有T790M的患者预后显著更差。 亚型众多的EGFR突变的治疗,可以向ALK突变的治疗学习,根据突变选择敏感的TKI,出现另一突变后,再据此选择另一个TKI,如此类推,具有目的性地用药,来实现治疗目的。从这类治疗的生存曲线可以看出,未来的道路应该是“选择、选择、再选择”,在精准的路上继续走下去。要实现这一目的,就需要对现有药物的应用进行细化,结合现有资料,用药顺序和用药策略可总结如下: 对于EGFR突变亚型为DEl19及21 L858R的患者 一线治疗可选用阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼,dacomitinib的一线治疗地位需等待监管机构的审批上市;对于二线治疗,T790M阳性,选择奥希替尼;T790M阴性,选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗;三线治疗方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。 对于罕见或双突变的患者 一线治疗可选用阿法替尼,其中20外显子插入FQEA的患者,一线治疗可选择厄洛替尼或吉非替尼;对于二线治疗,T790M阳性,选择奥希替尼;T790M阴性,选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗;三线治疗方案为单药化疗±贝伐珠单抗。 对于脑转移患者 一线选择埃克替尼或厄洛替尼;对于二线治疗,T790M阳性,选择奥希替尼;T790M阴性,选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗;三线治疗方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。 对于De novo T790M 患者 一线选择奥希替尼,二线采用双药化疗 ± 贝伐珠单抗,三线方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。 对于20外显子插入(除外A763-Y764插入FQEA)患者 一线选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗,或参与临床试验,二线方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。 EGFR-TKI显著改善了晚期肺癌的疗效,引领肺癌治疗进入精准治疗时代。然而,经过大约1年的无进展生存(PFS),EGFR-TKI发生继发耐药。耐药机制有多种,个体化分子耐药病例也越来越多(全球首例:顺式还是反式,这是一个问题),如何让这些病例成为高级别的证据。是现行肺癌治疗所面临的挑战。面对这一挑战,第二类治疗模式——根据分子检测的治疗模式:建立在已有可用药物的基础上的治疗模式应运而生。 二、根据分子监测的治疗模式   建立在已有可用药物的基础上 根据分子检测的治疗模式,是一种个体化的治疗模式,其最成功的例子是2016年Alice T.Shaw发表于《新英格兰医学杂志》(N […]

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