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吴一龙教授 | 肺癌治疗的未来

作者:叮咚|2017年11月13日| 浏览:4158

纵览现代肺癌治疗史,近25年的肺癌治疗出现了3次里程碑式的事件,而这也代表了3个重要阶段:① 1995—2002:含铂的第三代化疗药物;② 2004—:随着IPASS研究的发表,开始进入靶向治疗时代;③ 2015—:Check-point抑制剂时代。将这3个重要阶段串起来,我们可以看到,25年来,肺癌治疗的变革历经“从模糊到选择”、“从选择到生物标记物指导”、“从靶向肿瘤到靶向微环境”,肺癌治疗一步一步走向了精准,晚期NSCLC的中位生存,从不到1年延长到39个月,这些都是了不起的进步:

目前的肺癌治疗主要包括以下3种模式:

一、根据循证医学证据的治疗模式

  临床试验结果决定治疗策略

根据循证医学证据的治疗模式,是指根据临床试验结果决定治疗策略,也是临床应用的主要策略。目前,根据有无基因突变筛选出适合进行靶向治疗的患者,根据已有的研究结果选择一线、二线及三线治疗;对于突变阴性的患者,则筛选其PD-L1状态以明确是否可行免疫治疗。

注:TKI,酪氨酸激酶抑制剂;AZD9291,奥希替尼;alectinib,2代ALK-TKI艾乐替尼;PD-L1,程序性死亡受体配体-1;pembrolizumab,程序性死亡受体-1(PD-1)单抗;Pem,培美曲塞;cis,顺铂;Tax,紫杉醇;carbo,卡铂;Bev,贝伐珠单抗nivolumab,PD-1单抗;atezolizumab,PD-L1单抗。

故事到此并未结束,随着越来越多药物的出现,在携带突变NSCLC患者的治疗中,面对市场上众多的靶向药物,如何利用这些药物制定出最佳方案,是所有临床医生面临的共同挑战,也成为研究领域的一大热点。

目前已有多项研究头对头比较了EGFR-TKI一线治疗的疗效,对比结果如下图所示,其中,一代EGFR-TKI 吉非替尼(gefitinib)与我国原创药物埃克替尼(icotinib)在ICOGEN (非选择患者)研究中疗效相当;吉非替尼与另一个一代药物厄洛替尼(erlotinib)在CTONG0901、WJOG5109L(非选择患者)研究中亦不相上下;尽管在在ARCHER1009 (非选择患者)研究中,二代的dacomitinib与厄洛替尼相比未出现显著差异,但在筛选人群入组的ARCHER1050研究中,dacomitinib展现出了生存优势;而在LUX-LUBF7研究中,另一个二代EGFR-TKI药物阿法替尼亦优于吉非替尼。此外,比较吉非替尼与三代EGFR-TKI药物奥希替尼(AZD9291)的FLAURA研究提示,三代的奥希替尼显著更优。下图将比较结果进行了总结:

此外,随着研究的不断开展,新的知识也不断涌现。针对EGFR突变的不同类型,不同的EGFR-TKI的疗效也各不相同(下表),其中还有一些有趣的发现。让临床极为“头疼”的Ins20,既往认为是耐药的,但通过研究后发现,Ins20中的其中一个类型——Ins20(InsFQEA),对一代和二代EGFR-TKI都敏感。另外,de novo T790M也是个很有趣的话题。对于一开始就有T790M突变的患者和一开始并没有该突变的患者,其治疗于预后是否不同?一项meta分析提示,一开始就有T790M的患者预后显著更差。

亚型众多的EGFR突变的治疗,可以向ALK突变的治疗学习,根据突变选择敏感的TKI,出现另一突变后,再据此选择另一个TKI,如此类推,具有目的性地用药,来实现治疗目的。从这类治疗的生存曲线可以看出,未来的道路应该是“选择、选择、再选择”,在精准的路上继续走下去。要实现这一目的,就需要对现有药物的应用进行细化,结合现有资料,用药顺序和用药策略可总结如下:

对于EGFR突变亚型为DEl19及21 L858R的患者 一线治疗可选用阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼,dacomitinib的一线治疗地位需等待监管机构的审批上市;对于二线治疗,T790M阳性,选择奥希替尼;T790M阴性,选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗;三线治疗方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

对于罕见或双突变的患者 一线治疗可选用阿法替尼,其中20外显子插入FQEA的患者,一线治疗可选择厄洛替尼或吉非替尼;对于二线治疗,T790M阳性,选择奥希替尼;T790M阴性,选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗;三线治疗方案为单药化疗±贝伐珠单抗。

对于脑转移患者 一线选择埃克替尼或厄洛替尼;对于二线治疗,T790M阳性,选择奥希替尼;T790M阴性,选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗;三线治疗方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

对于De novo T790M 患者 一线选择奥希替尼,二线采用双药化疗 ± 贝伐珠单抗,三线方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

对于20外显子插入(除外A763-Y764插入FQEA)患者 一线选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗,或参与临床试验,二线方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

EGFR-TKI显著改善了晚期肺癌的疗效,引领肺癌治疗进入精准治疗时代。然而,经过大约1年的无进展生存(PFS),EGFR-TKI发生继发耐药。耐药机制有多种,个体化分子耐药病例也越来越多(全球首例:顺式还是反式,这是一个问题),如何让这些病例成为高级别的证据。是现行肺癌治疗所面临的挑战。面对这一挑战,第二类治疗模式——根据分子检测的治疗模式:建立在已有可用药物的基础上的治疗模式应运而生。

二、根据分子监测的治疗模式

  建立在已有可用药物的基础上

根据分子检测的治疗模式,是一种个体化的治疗模式,其最成功的例子是2016年Alice T.Shaw发表于《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)上的一个成功克服ALK耐药循环的病例。该患者在一线克唑替尼耐药后出现C1156Y突变, 这一突变对lorlatinib敏感, 但lorlatinib治疗再次出现耐药。研究者通过NGS检测三次活检发现了二次突变L1198F。L1198F增强了克唑替尼的结合力, 削弱了C1156Y对克唑替尼结合的影响, 因而患者再次尝试克唑替尼获益显著。这一病例,在已有的可用药基础上,解决了个体化的耐药问题,带给了患者精准的治疗。也由此显示出,这一治疗模式在临床的应用价值。

时至今日,这一治疗模式又取得了哪些新进展?

Lee等今年发表于美国《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol,JCO)的文章发现,EGFR-TKI 耐药的SCLC转化是由含有完全失活的RB1和TP53的早期肺腺癌(LADC)扩展而来的;因此,评估EGFR-TKI治疗的LADC中的RB1和TP53状态,有助于预测小细胞转化;而针对这两个基因的治疗,也让我们看到未来的曙光。

同样是在今年,美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Zehir等通过肿瘤检测技术MSK-IMPACT对超过10000名晚期癌症患者进行了基因测序,基于测序结果,帮助其中的1000多例患者参与了个性化的临床治疗试验(下图)。这篇文章将目前所有的基因测试结果的证据级别分为一级、二级和三级,并根据证据级别指导用药。其中,证据级别中的第三级,目前尚无可针对的药物,需要探索新的疗法。

a:基因突变对应的FDA批准的生物标志物和药物

b:患者携带情况的分布

c:患者参与针对不同基因突变的靶向药物的临床实验数量

在免疫治疗方面,也是同样的。Daniel E. Speiser等2016年在《自然·免疫学评论》(Nat Rev Immunol)上的文章,总结了肿瘤微环境(TME)中不同细胞群导致T细胞抑制的相关机制(下图)。由此也可以推测,免疫的耐药是一个很复杂的问题,临床如何克服免疫耐药,将会是一个难题。

另一方面,得益于Chen、Hedge、Kim、Meilman等的研究,我们可以基于肿瘤免疫表型将其分为3种类型——免疫沙漠型、免疫排除型以及炎症型,并根据不同类型开展不同治疗:

免疫沙漠型治疗策略 ① 产生/释放/传递抗原:个体化肿瘤疫苗、疫苗、溶瘤病毒、CAR-T、表观遗传修饰基因(HDACi、EZHZi、DNMTi)、化疗、放疗、靶向治疗(anti-HER2、BRAFi、EGFR-TKI、ALKi、PARPi、anti-CD26);② 加强抗原递呈及T细胞启动;③ 重新定向及动员T细胞。

免疫排除型治疗策略 ① 促进T细胞进入肿瘤:anti-VEGF、anti-CXCR4+;② 解决基质屏障:抗基质制剂;③ 重新定向及动员T细胞。

炎症型治疗策略 ① 激活T细胞:anti-PD-L1、MEKI、IDOi、anti-OX40、anti-FAP-IL2v、anti-CEA-IL2v等;② 重新定向及动员T细胞:T细胞特异性(CEA-CD3 TCB、CD20-CD3 TCB等)。

而靶向肿瘤微环境的治疗策略包括(下图):

靶向肿瘤血管 ① Bevacizumab(anti-VEGF-A);② S-265610(anti-CXCR2);③ Sunitinib(RTK抑制剂);④ VEGF-Trap(decoy 受体)。

免疫激活 ① Ipilimumab(anti-CTLA-4);② Nivolumab(anti-PD1R);Lambrolizumab(anti-PD-L1)。

Repolarization and re-education ① BLZ945(anti-CSF-1R);② CD40 mAb。

变异免疫细胞的募集、扩增或耗竭(altered immune cell recruitment, expansion and depletion) ① PLX3397(anti-CSF-1R & anti-KIT);② AMD3100(anti-CXCR4);③ S-265610(anti-CXCR2);④ GW2580(anti-CSF-1R);⑤ Trabectedin(化疗)。

转移或发展(Metastasis and/or outgrowth) MLN1202(anti-CCR2)。

三、个人定制化的治疗模式

  未来针对尚未可及药物的策略

针对目前尚无可及药物的肺癌治疗,一个可行的策略(下图)为:通过NGS发现可靶向的基因异常→针对基因异常化学结构家设计小分子化合物→动物PDX模型进行验证→个人申请的伦理批准→个人临床试验→加过的Pool分析,最终得出适合患者个体的新的治疗。当然,这是一种理想状态,其体现的是肺癌治疗的个人定制化的治疗。

这种模式似乎看起来离我们很远,但事实上,就在今年7月,《自然》(Nature)杂志同时刊登了美国和德国两个团队肿瘤特异性疫苗研究的临床Ⅰ期结果。这两项研究的结果显示,在黑色素瘤患者中,两个团队针对患者癌症突变定制的特异性疫苗,均激发了患者体内CD8+T细胞和CD4+T细胞应答,使得肿瘤缩小或消失,且未观察到复发。

这两项研究所展现的治疗,与上文所提及的肺癌个人定制化治疗模式何其相似。然而,从两项研究中可以发现,治疗最大的挑战可能在于制造疫苗的时间。这两个团队均需要约3个月来为每位患者制造个体化疫苗。对于晚期患者而言,在这段时间内很可能会出现疾病的进展。可喜的是,就在最近,Nature发表的一篇文章显示,如果采用化学的方法替代基因的方法,那么只需要2天就可以弄清结构,大大节省疫苗制备时间。可以想象,随着这些先进知识和技术的不断发展,个体化的治疗并非一纸空谈。

小结

  变革 从模糊到选择,从选额到生物标记物指导,从靶向肿瘤到靶向微环境

  挑战 克服耐药和靶向微环境

  未来 三种治疗模式

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 中国医学论坛报今日肿瘤 由叮咚 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
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