肺癌靶向治疗

2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，打开了肺癌靶向治疗新世界的大门。非小细胞肺癌（NSCLC）中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著，使得ALK被称之为“钻石突变”。目前在我国已用于临床的ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，在国外已应用于临床尚未在我国大陆上市的ALK抑制剂有三代的劳拉替尼。   目前，ALK-TKI已经成为晚期ALK重排NSCLC患者的标准治疗，但尚未有ALK-TKI获批用于早期NSCLC中的治疗。NSCLC 辅助化疗的历史已有近二十年，但是手术治疗后 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然徘徊在 44.5%~69%，治疗一度陷入瓶颈期。4 月 12 日，贝达药业宣布恩沙替尼新适应症获批临床，该试验有望改变用于 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗。这是早期ALK阳性NSCLC治疗的格局。 今年2月，我们曾经报道过一例阿来替尼治疗早期ALK阳性NSCLC的案例，我们再来回顾一下： 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性，因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史，并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节，并伴有纵隔淋巴结肿大，具有离散的 4R 和 10R（图 1）。 图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描 通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸，增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象，病理评估显示转移性肺腺癌，临床分期为IIIA（cT2N2M0）。   免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性，IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交（FISH）。FISH 中重排细胞的百分比为 […]

2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，打开了肺癌靶向治疗新世界的大门。非小细胞肺癌（NSCLC）中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著，使得ALK被称之为“钻石突变”。目前在我国已用于临床的ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，在国外已应用于临床尚未在我国大陆上市的ALK抑制剂有三代的劳拉替尼。   目前，ALK-TKI已经成为晚期ALK重排NSCLC患者的标准治疗，但尚未有ALK-TKI获批用于早期NSCLC中的治疗。NSCLC 辅助化疗的历史已有近二十年，但是手术治疗后 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然徘徊在 44.5%~69%，治疗一度陷入瓶颈期。4 月 12 日，贝达药业宣布恩沙替尼新适应症获批临床，该试验有望改变用于 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗。这是早期ALK阳性NSCLC治疗的格局。 今年2月，我们曾经报道过一例阿来替尼治疗早期ALK阳性NSCLC的案例，我们再来回顾一下： 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性，因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史，并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节，并伴有纵隔淋巴结肿大，具有离散的 4R 和 10R（图 1）。 图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描 通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸，增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象，病理评估显示转移性肺腺癌，临床分期为IIIA（cT2N2M0）。   免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性，IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交（FISH）。FISH 中重排细胞的百分比为 […]

肺癌是中国发病率和死亡率均位列第一的癌症。随着精准医学的发展，肺癌靶向治疗成果丰硕，各种新药、新进展层出不穷，为临床诊疗带来了更多选择。除EGFR经典突变外， EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon 20ins）、c-MET、ALK、KRAS等少见或罕见靶点研究也不断取得突破，为患者带来了长期生存的希望。 时值岁末年初之际，医学界肿瘤频道对2021年肺癌靶向治疗重磅进展进行盘点，并特邀南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授进行精彩点评。 一、EGFR经典突变：新药、新联合方案不断探索 01 Amivantamab联合Lazertinib Amivantamab是全球首款针对EGFR和c-MET受体的双靶点特异性IgG1抗体, 通过阻断EGFR突变体和c-MET通道、激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC效应）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）发挥其抗肿瘤作用。该药物于2021年5月21日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗铂化疗失败后进展的携带EGFR exon 20ins的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 2020年世界肺癌大会（WCLC）上发布了Amivantamab联合第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂Lazertinib在治疗EGFR经典突变（包含exon 19Del或exon  21L858R）NSCLC的探索——MARIPOSA（NCT04487080）研究[1]。该研究是一项国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期研究，旨在评估Amivantamab+Lazertinib对比奥希替尼一线治疗晚期EGFR常见突变NSCLC患者的疗效差异。 该研究已于2020年10月启动，计划入组1000例携带EGFR常见突变的NSCLC患者，随机分为三组，分别接受Amivantamab+Lazertinib联合疗法、奥希替尼+安慰剂、Lazertinib+安慰剂的治疗。主要研究终点为中位无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、中位缓解持续时间（DoR）、安全性、患者生活质量等。 02 阿美替尼 AENEAS研究[2]，对比阿美替尼和吉非替尼一线治疗EGFR经典突变（exon 19Del或exon 21L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，与吉非替尼相比，阿美替尼显著延长PFS（19.3个月 vs 9.9个月）和DoR（18.1个月 vs 8.3个月）。安全性方面，阿美替尼治疗患者治疗相关严重不良事件相较于吉非替尼发生率更低（4.2% vs 11.2%）。 03 贝伐珠单抗联合厄洛替尼 ARTEMIS-CTONG1509研究[3]，首个针对中国携带EGFR突变的NSCLC患者开展的随机、开放、多中心III期研究。研究结果表明，与厄洛替尼相比，贝伐珠单抗联合厄洛替尼显著延长PFS（17.9个月 vs 11.2个月），且21号外显子L858R突变患者（19.5个月 vs 9.7个月）和脑转移患者（17.9个月 vs 11.1个月）获益更多。 专家点评：EGFR经典突变NSCLC靶向治疗仍是2021年肺癌研究的热点。当前EGFR-TKI已经呈现“三代同堂”的局面，国产TKI也表现优异，为中国患者带来了更多的治疗选择以及长期生存的希望。然而，EGFR经典突变NSCLC治疗仍存在突破的空间，如何进一步提升治疗疗效、降低不良事件的发生、延长患者的OS仍是需要不断研究的临床问题。目前，各种新型药物以及新的联合用药方式正在探索中，比如EGFR/c-MET双靶点特异性抗体Amivantamab联合三代EGFR-TKI Lazertinib的研究，期待该研究结果的公布，能够将EGFR突变患者的一线治疗推向新高峰。 靶点靶点 二、EGFR-TKI耐药：双靶点特异性抗体、ADC药物或为克服耐药的新探索方向 EGFR-TKI给EGFR经典突变的NSCLC患者带来了显著的临床获益，但获得性耐药仍不可避免，特别是三代EGFR-TKI的耐药问题日益突出。 01 Amivantamab CHRYSALIS研究，一项多中心、开放标签的Ⅰ期/Ⅰb期研究，旨在评估Amivantamab单药疗法以及与Lazertinib等联合用药在晚期NSCLC成人患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。CHRYSALIS研究分为多个队列，2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上首次公布了队列E的研究数据[4,5]。该队列共入组45例奥希替尼耐药的NSCLC患者接受Amivantamab联合Lazertinib治疗，结果显示ORR为36%，临床获益率（CBR）为64%，中位DoR为9.6个月，中位PFS为4.9个月。 不仅如此，CHRYSALIS研究队列E还进行了生物标记物的探索分析。在17例以EGFR或c-MET通路异常为主要耐药机制的患者亚组中，ORR为47%，CBR为82%，中位PFS为6.7月。在20例有足够的组织可进行EGFR和MET蛋白IHC检测的患者中，10例患者IHC高评分（EGFR+MET联合H评分>400），该亚组患者对治疗产生应答的比率较高，ORR达到90%，中位DoR为9.7个月。这一研究提供了克服奥希替尼耐药的新方向，期待后续更大样本量的研究验证这一发现。 02 Amivantamab联合Lazertinib CHRYSALIS-2研究，评估Lazertinib单药疗法及与Amivantamab联合用药治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性的一项多中心、开放标签的Ⅰ期/Ⅰb期研究。2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了队列A数据，该队列共入组了136例经一线奥希替尼和二线含铂化疗治疗后的携带EGFR常见突变的NSCLC患者，后线接受Amivantamab联合Lazertinib治疗。主要研究终点ORR，次要研究终点DoR、CBR、PFS、OS、不良事件（AEs）等[6]。 本次发布的结果中，将入组患者根据既往接受治疗的情况分为目标组和重度治疗组，目标组患者既往接受了2-3线的治疗，重度治疗组既往接受了4线及以上的治疗。初步结果显示，在目标组中，29例患者疗效可评估，ORR为41%，CBR为69%；在重度治疗组中，47例患者疗效可评估，ORR为21%，CBR为51%。此外，安全性数据也与既往报道的相一致。 03 U3-1402 HER3过表达也是EGFR突变患者耐药的机制之一，ASCO2021公布了HER3靶向抗体偶联药物（ADC）Patritumab Deruxtecan（U3-1402）后线治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的疗效数据[7]。该研究入组患者86%接受过奥希替尼治疗，总体ORR为39%，疾病控制率（DCR）为72%，中位DoR为6.9个月，中位PFS为8.2个月。在44例既往接受过奥希替尼和含铂化疗的患者中，ORR为39%，DCR为68%，中位DoR为7.0个月，中位PFS为8.2个月。 专家点评：随着EGFR-TKI的广泛应用，NSCLC患者的生存时间得到了延长，但大部分患者最终难免会产生耐药性。而EGFR-TKI获得性耐药突变的机制十分复杂，特别是三代EGFR-TKI耐药，MET扩增、HER3过表达等都是耐药的重要机制，临床上亟需新的治疗方法来克服耐药并延长生存。CHRYSALIS研究队列E和CHRYSALIS-2研究队列A数据表明，Amivantamab联合Lazertinib治疗可能可以克服奥希替尼耐药，进一步延长EGFR突变晚期肺癌患者的获益。而且，即使是之前已经接受过多线治疗的奥希替尼耐药患者，也可能从该联合方案中获益。同样，靶向HER3的ADC药物Patritumab Deruxtecan用于TKI耐药也展现出较好的疗效，并已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定，提示ADC药物可能是TKI耐药后干预策略探索的新方向。 三、罕见突变：多个靶点迎来新药，治疗手段日益丰富 随着基因检测技术的发展，EGFR […]