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靶向治疗不再是晚肺癌患者的专利 继EGFR-TKI后 ALK-TKI也冲向早期了

|2022年04月15日| 浏览:5259

2007年,日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排,打开了肺癌靶向治疗新世界的大门。非小细胞肺癌(NSCLC)中ALK阳性率为3%-7%,多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著,使得ALK被称之为“钻石突变”。目前在我国已用于临床的ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼,在国外已应用于临床尚未在我国大陆上市的ALK抑制剂有三代的劳拉替尼。

 

目前,ALK-TKI已经成为晚期ALK重排NSCLC患者的标准治疗,但尚未有ALK-TKI获批用于早期NSCLC中的治疗。NSCLC 辅助化疗的历史已有近二十年,但是手术治疗后 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然徘徊在 44.5%~69%,治疗一度陷入瓶颈期。4 月 12 日,贝达药业宣布恩沙替尼新适应症获批临床,该试验有望改变用于 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗。这是早期ALK阳性NSCLC治疗的格局。

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今年2月,我们曾经报道过一例阿来替尼治疗早期ALK阳性NSCLC的案例,我们再来回顾一下:

患者治疗经过

一名 51 岁不吸烟男性,因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史,并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节,并伴有纵隔淋巴结肿大,具有离散的 4R 和 10R(图 1)。

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图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描

通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸,增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象,病理评估显示转移性肺腺癌,临床分期为IIIA(cT2N2M0)。

 

免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性,IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交(FISH)。FISH 中重排细胞的百分比为 45.7%(图 2)。

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图 2携带ALK基因重排的肺腺癌的综合病理学验证。

手术不是 III 期 N2 NSCLC 患者的标准疗法。因此,未立即进行手术。征得患者知情同意后,从2020年4月28日起,给予alectinib新辅助治疗,剂量为600 mg,每天两次。经过一个周期(28天)的阿来替尼治疗,肿瘤自然缩小了42.2%,经CT证实和 PET-CT 扫描(图 3),尽管临床分期也是 IIIA (cT1N2M0)。该患者通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版被评估为部分缓解 (PR)。此外,该患者在阿来替尼治疗中没有表现出任何副作用。

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图 3一周期阿来替尼的 PET-CT 扫描评估。

然后在阿来替尼治疗45天后进行右上肺叶切除术并通过VATS进行纵隔淋巴结清扫。纵隔淋巴结站 4R 因严重组织粘连导致手术风险高而无法手术。患者术后5天出院,无任何住院及手术并发症。通过苏木精和伊红染色和IHC评估肿瘤的病理学评估(图4)

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图 4手术标本的ALK基因重排。

但是没有达到 MPR(残留的存活肿瘤细胞为 15%)。并且患者在手术后一周继续接受辅助阿来替尼(600 mg 口服 BID)。考虑到患者的体能和意愿,序贯放疗(RT)联合阿来替尼治疗。包含切除肿瘤区域和 4R 淋巴结的术后放疗 (PORT) 给予 50 Gy/25 Fx,持续时间为 1 个月。末次随访后未见复发(图5)。

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图 5患者最后一次随访于 2020 年 12 月 8 日的 CT 扫描。

从本病例中,我们看到ALK-TKI再早期NSCLC治疗中的作用,开启了靶向治疗的新篇章。

ALK-TKI进军早期NSCLC的探索

近年来,几项II期研究的开展将进一步证明阿来替尼新辅助治疗的价值。一项是2020年WCLC中的一个多队列的NAUTIKA1的II期研究,计划入组II-III期的含有ALK,ROS-1,NTRK,BRAF V600靶点的NSCLC患者进行新辅助治疗。

 

另一项II期研究ALENO研究是在意大利开展的单臂,多中心的对于III期ALK+ NSCLC患者的新辅助治疗探索,该研究把新辅助和辅助治疗衔接起来,入组人群比刚看到NAUTIKA1研究要更加聚焦些,仅入组III期的ALK+患者,使用阿来替尼600 mgBID新辅助2周期后,手术,主要研究终点观察MPR,术后8周开始阿来替尼辅助治疗,共辅助2年。

同样作为二代 ALK-TKI,塞瑞替尼也进行了相应的探索,SAKULA试验是一项多中心、单臂、II期临床试验,评估了塞瑞替尼作为术前新辅助治疗药物治疗可切除ALK阳性局部晚期(LA)NSCLC的疗效及安全性。

 

总之,ALK-TKI仅仅早期NSCLC已呈势不可挡之势,我们期待更多试验数据出炉,为早期ALK患者的临床应用提供更多的证据,也期待钻石靶点的治疗会更上一层楼。

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